Immunity：黄波团队利用生物机械力信号强势扩增干性 CAR-T 细胞，有望颠覆实体肿瘤细胞治疗

来源：生物世界 2025-08-10 16:15

在对抗癌症的战场上， 细胞疗法犹如一柄斩向血液肿瘤的利剑，却在实体瘤面前屡屡受挫。传统体外扩增的 CAR-T 细胞仿佛被 催熟 的战士 扩增即伴随分化、耗竭。它们难以突破肿瘤组织屏障，即便侥幸潜入也存活不久。这两大难题，死死扼住了实体瘤 CAR-T 细胞疗法的咽喉。

中国医学科学院基础医学研究所黄波教授团队，另辟蹊径，借力 无形之手 生物力学信号，成功破解了这一困局！他们首次利用生物力学信号，成功解偶联了 CAR-T 细胞的增殖与分化程序，仅需4.5 天就在实验室中 锻造 出大批具有特性的 CAR-T 细胞（干细胞样 CAR-T 细胞）。这些细胞展现出强大的肿瘤浸润能力和瘤内长期生存本领，在杀伤实体瘤方面表现出卓越的成效。

这项里程碑式研究成果于 2025 年 8 月 8 日以：Mechanical signaling via 2 integrindecouples T cell proliferation and differentiation for generating stem cell-like CAR T cells为题，发表在了Immunity期刊，黄波教授为论文通讯作者，吕家迪、王殿恒、司甜为论文共同第一作者，中国医学科学院肿瘤医院张海增教授、郑州大学第一附属医院张毅教授提供了关键的临床样本和人源CAR-T 质粒支持。

生物力学，这门由华裔物理学家冯元桢开创的交叉学科，揭示了力学信号与化学信号共同主宰生命活动的奥秘。黄波团队早在2008 年就开展了生物力学在肿瘤和领域的研究，采用软的纤维蛋白凝胶（弱的生物力学信号）实现肿瘤再生细胞（tumor-repopulating cell，TRC）凝胶内大量扩增（Nat Mater. 2012;11:734-41）。进一步研究发现，TRC 在硬的力学微环境中进入休眠状态（Cancer Res. 2018;78:3926-37.），而已分化的在弱的生物力学信号下能够进行逆分化，重新获得干性特征（Research. 2023:6:0215）。

利用这种柔软性，黄波团队自建方法将软的和硬的细胞进行分选，证实柔软性是干性细胞的基本特征（EMBO J. 2021;40:e106123.）。在应用层面，研究团队证实 TRC 利用其柔软性，通过机械变形有效吞噬载药囊泡，反而启动溶酶体途径将药物递送入核杀伤自身（Cell Res. 2016;26:713-27.），并揭示干性肿瘤细胞利用其柔软性逃避T细胞杀伤（Cancer Res. 2021;81:476-88.），而效应性 T 细胞则通过其柔软性避免自我杀伤的力学机制（Nat Commun. 2024;15:1405.）。

正是基于对 柔软性是干性细胞核心特征 的深刻理解，黄波团队灵光乍现 何不将柔软的纤维蛋白凝胶环境，应用于CAR-T 细胞的制造？

在这项最新研究中，黄波团队将CAR-T 细胞种植于特制的软纤维蛋白凝胶中。奇妙的事情发生了：生物力学信号在此发挥了神奇的 解偶联 作用！一方面持续驱动CAR-T 细胞高速增殖。另一方面有效阻断其走向分化、耗竭。短短4.5 天，一支庞大的、具有干细胞样特性的 CAR-T 细胞大军即可成型，完全满足临床需求。

为何生物力学信号能实现化学信号无法企及的 解偶联 ？其核心在于其独有的方向与频率属性。从机制上来说，在 3D纤维蛋白凝胶中的CAR-T 细胞膜上的 2-整合素（ 2 integrin）胞内段发生磷酸化（化学信号无此效果）。磷酸化的 2-整合素促使机械力感受蛋白 YAP 磷酸化，进而招募14-3-3 蛋白，引导磷酸化 YAP 走向降解。这一关键性分子事件解除了YAP 对转录因子MafG的转录抑制作用，使 MafG 得以表达，进而转录激活 SOX2、NANOG 等干性基因。同时，磷酸化的 2-整合素激活 MAPK 信号通路，促进了CAR-T 细胞增殖。就这样，生物力学信号如同一位高明的 程序拆分大师 ，一手激活增殖程序，一手按下分化暂停键，最终生产出不老不衰的 干性 CAR-T 战士 。

这支在力学环境中诞生的 CAR-T 细胞军团 ，在人结直肠癌、胶质母细胞瘤、等多种荷瘤小鼠模型中，均能强力抑制肿瘤生长。并且制备周期极短，无需添加昂贵外源因子，细胞用量低，有望大幅降低 CAR-T 细胞治疗成本，惠及更多患者。

该研究的亮点：