激活大脑“清洁工”！Nat Aging：ACE 蛋白让小胶质细胞重获“噬”斑能力，或可逆转阿尔茨海默病？

来源：100医药网 2025-08-11 09:23

这项研究的意义不仅在于发现了 ACE 的新功能，更提供了一种潜在的细胞疗法思路：通过改造小胶质细胞细胞增强 ACE 表达，或许能克服 AD 中常见的免疫细胞功能缺陷。

阿尔茨海默病（AD）正以惊人的速度吞噬着全球老年人的记忆与尊严。世界卫生组织数据显示，目前全球约有 5000 万 AD 患者，预计到 2050 年这一数字将飙升至 1.52 亿；仅美国就有超 700 万人受其困扰。这种进行性神经退行性疾病不仅让患者逐渐丧失认知与自理能力，更给家庭和社会带来了难以估量的负担。

近日，发表在《Nature Aging》杂志上的一项突破性研究，为 AD 治疗带来了新曙光。来自西达赛奈医疗中心的科学家团队发现，通过增强小胶质细胞中血管紧张素转换酶（ACE）的表达，可显著逆转 AD 模型小鼠的病理损伤和认知障碍 这意味着，大脑中这群 疲惫的清洁工 或许能被重新激活，夺回对抗疾病的主动权。

AD 的核心病理特征之一，是大脑中 - 淀粉样蛋白（A ）异常沉积形成的斑块。这些斑块会破坏神经元连接、引发神经炎症，最终导致认知衰退。而小胶质细胞作为大脑的 常驻免疫细胞 ，本应像清洁工一样清除这些 垃圾 ，但在 AD 患者脑中，它们往往因长期炎症刺激而功能受损，甚至 失职 。

研究团队将目光投向了 ACE 一种此前被发现与晚发性 AD 风险相关的蛋白。他们通过基因编辑技术，在 5xFAD 小鼠（一种经典的 AD 模型，会快速积累 A 斑块并出现认知障碍）的小胶质细胞中特异性增强 ACE 的表达，结果观察到了显著的 逆转效应 ：

斑块负荷大减：在海马体 CA1 区等易受损脑区，A 斑块覆盖面积较对照组减少 3.5 倍，在杏仁核区域减少 2.6 倍；

神经元与突触获救：海马体下托和顶叶皮层 V 层的神经元密度显著回升，兴奋性突触（以 PSD95 和 vGlut1 共表达为标志）数量恢复至接近正常水平，且补体 C1q 介导的突触吞噬减少 2.6 倍；

认知能力显著改善：在 Barnes 迷宫测试中，ACE 增强的 AD 小鼠找到逃生盒的潜伏期缩短，记忆保留能力提升；恐惧条件反射实验显示，其 contextual 记忆（依赖海马体）和听觉线索记忆（依赖杏仁核）均明显恢复。

图：有和无ACE表达的5xFAD小鼠中的斑块负荷和PAM

ACE 如何赋予小胶质细胞 超能力 ？

深入研究发现，ACE 并非直接清除 A ，而是通过多重机制 升级 小胶质细胞的功能：

强化吞噬与降解：ACE 让小胶质细胞更主动地聚集在斑块周围（斑块相关小胶质细胞数量增加 1.8 倍），其吞噬 A 的能力提升，且内溶酶体系统（以 CD68 标记）扩大 2.5 倍，能更高效地降解 A ；

激活关键信号通路：ACE 增强了小胶质细胞中脾酪氨酸激酶（SYK）的磷酸化 SYK 是 TREM2 和 CLEC7A 等 A 受体下游的关键信号分子，其激活可进一步启动 mTOR、PI3K/Akt 等通路，促进细胞代谢和免疫功能；

重塑细胞状态：单细胞核测序显示，ACE 使小胶质细胞从 疾病相关状态（DAM） 向更具保护作用的表型转变，上调 165 个与吞噬、炎症调节相关的基因（如 Apoe、Trem2）。

更关键的是，这种增强效应依赖 ACE 的催化活性 当使用抑制剂（如赖诺普利）阻断 ACE 功能后，小胶质细胞的 超能力 消失，证实了 ACE 本身的酶活性在其中的核心作用。

小结

这项研究的意义不仅在于发现了 ACE 的新功能，更提供了一种潜在的细胞疗法思路：通过改造小胶质细胞细胞增强 ACE 表达，或许能克服 AD 中常见的免疫细胞功能缺陷。

目前，研究团队已在小鼠模型中验证了这种效应的特异性 ACE仅在小胶质细胞和脑相关巨噬细胞中表达，不影响神经元、星形胶质细胞等其他细胞，且未引发过度炎症。下一步，他们计划在人类小胶质细胞中验证这一机制，为临床转化铺路。

正如研究负责人 Warren Tourtellotte 博士所言： AD 的核心困境之一是小胶质细胞 无力 清除 A ，而 ACE 就像一把 钥匙 ，重新激活了它们的清洁能力。 若未来能通过基因编辑或药物调控实现这一效果，或许能真正阻止甚至逆转 AD 的进展。

对于AD 患者而言，这一发现无疑是黑暗中的一缕光 当大脑的 清洁工 重获力量，记忆与尊严的守护或许不再遥远。（100yiyao.com）

参考文献：

Andrew R. Gomez, Hyae Ran Byun, Shaogen Wu, et al. , Nature Aging (2025). DOI:10.1038/s43587-025-00879-1

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