抑郁症治疗新方法：陈跃军/熊曼团队利用人类干细胞来源的A10亚型多巴胺能神经元改善抑郁症

来源：生物世界 2025-08-13 09:25

这项研究表明，移植的 A10 mDA 能够重建特定脑回路，并功能性地修复受损回路，突显了人多能干细胞来源的神经元亚型在治疗神经精神疾病方面的广阔应用前景。

位于中脑腹侧的A10 亚型多巴胺能神经元（A10 mDA）在与奖赏相关和目标导向的行为中发挥着核心作用，并被认为是治疗包括在内的多种精神疾病的靶细胞。

2025 年 8 月 11 日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心陈跃军研究员、复旦大学脑科学研究院熊曼研究员等（严唯、高琴琴为论文共同第一作者）在 Cell 子刊Cell Stem Cell上发表了题为：Human stem cell-derived A10 dopaminergic neurons specifically integrate into mouse circuits and improve depression-like behaviors的研究论文。

该研究开发了一种从人类多能（hPSC）高效分化生成A10 亚型中脑多巴胺能神经元（A10 mDA）的方法，证明了A10 mDA可特异性整合到小鼠的大脑神经回路，从而发挥抗焦虑、改善抑郁样行为的效果。

中脑多巴胺能神经元（mDA）调控着一些关键行为，包括自主运动、协调奖赏和厌恶刺激、驱动动机以及调节情绪。这些神经元在解剖学上分为三个主要亚型：A8、A9 和 A10。其中，A10 亚型中脑多巴胺能神经元（A10 mDA）投射至伏隔核（NAc）、杏仁核（AMY）、嗅结节（OT）以及前额叶皮质（mPFC），在奖赏、动机、认知和基于激励的行为中发挥着关键作用。A10 mDA 与包括精神分裂症和抑郁症在内的精神疾病有关。

人类多能干细胞（hPSC），包括胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC），对于疾病建模和再生医学具有重要价值，能够生成与疾病相关的细胞类型，例如神经元。之前已有研究使用小分子药物成功从人多能干细胞中诱导分化出中脑多巴胺神经元（mDA），这些方法在体外和体内移植后均成功地使 A9 mDA 增殖，支持其用于的细胞替代疗法。

然而，尽管 A10mDA具有重要的生理作用，但其高效分化仍难以实现。因此，开发一种生成人类 A10mDA的方法，将有助于建立精神疾病细胞模型，能够筛选相关治疗药物，并为精神疾病提供新的细胞治疗策略。

在这项最新研究中，研究团队报告了一种从人类多能干细胞（hPSC）高效分化生成A10 亚型中脑多巴胺能神经元（A10 mDA）的方法，并发现通过 Notch 抑制剂、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）和抗坏血酸（AA）进行的有丝分裂后模式化诱导了 A10 亚型的特化。

这些由人多能干细胞分化产生的中脑多巴胺能神经元表现出 A10 亚型的特征，包括基因表达谱和电生理特性。此外，移植到伏隔核（NAc）的 A10 mDA会特异性地投射到其内源性靶脑区，在正常小鼠中诱导了显著的抗焦虑表型，在抑郁症模型小鼠中则有效缓解了抑郁样表型。

该研究的亮点：

从hPSC高效分化出人类中脑腹侧被盖区A10 mDA；

Notch 信号抑制在有丝分裂后驱动A10 mDA的特化；

移植的A10 mDA特异性重建了中脑-皮层边缘多巴胺回路；

激活移植的 A10mDA可改善抑郁样行为。

总的来说，这项研究表明，移植的A10 mDA能够重建特定脑回路，并功能性地修复受损回路，突显了人多能干细胞来源的神经元亚型在治疗神经精神疾病方面的广阔应用前景。

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