曾无人在意的“垃圾”蛋白，或能带来新一代减肥疗法！新研究发现能减少脂滴的潜在策略

来源：学术经纬 2025-08-13 17:23

研究利用CRISPR/Cas9技术，揭示了微蛋白在脂肪细胞增殖和脂质代谢中的重要作用，为肥胖治疗提供了新的研究方向。

过去30年中，全球人群肥胖率迅速增加，肥胖、超重已经成为影响人类健康的重要疾病因素之一。肥胖不仅只是带来形体上的改变，更与2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病和癌症等其他疾病的发生有关。当下，GLP-1类药物已经为体重控制带来了全新治疗选择，但仍有一些患者对该药物不敏感，或在停药后迅速反弹。因此，科学家也在探索更多的肥胖治疗策略。

近年来，一种名为微蛋白（microproteins）的小型蛋白质引起了研究人员的广泛关注。这些由小开放阅读框（smORFs）编码的微蛋白在多种生物过程中发挥着关键作用。最近，一项发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上的研究利用CRISPR/Cas9技术，揭示了微蛋白在脂肪细胞增殖和脂质代谢中的重要作用，为肥胖治疗提供了新的研究方向。

微蛋白是一类小型蛋白质，通常长度不超过100个氨基酸。过去，这些smORFs被认为是由基因组随机组装产生的 噪音 ，属于 垃圾 DNA的范畴，因此并没有受到太多研究关注。不过，随着分析技术的进步，已经有研究提示这些微蛋白具有多种多样的作用，包括调节DNA修复、参与线粒体功能和细胞增殖等。

为了系统地研究微蛋白在脂肪细胞生物学中的作用，研究团队设计了一项CRISPR-Cas9筛选实验。他们首先通过核糖体分析技术，在小鼠的脂肪细胞中鉴定了上千个潜在的smORFs。随后，研究团队构建了一个定制的CRISPR-Cas9单导RNA（sgRNA）文库，靶向这些smORFs，并筛选出影响脂肪细胞增殖或脂质积累的smORFs。

▲研究筛选示意图（图片来源：参考资料[1]）

实验结果显示，许多smORFs在脂肪细胞的增殖和分化过程中起着关键作用。例如，研究人员发现一些smORFs可能通过顺式调控机制影响主开放阅读框（ORF）的翻译，从而间接调节细胞功能。此外，他们还鉴定了一些独立编码功能性微蛋白的smORFs，这些微蛋白直接参与脂肪细胞的脂质代谢。

图片来源：123RF

研究者通过实验进一步缩小了筛选范围，最终列出了38种可能参与脂肪细胞分化过程中脂滴形成（这表明脂肪储存增加）的微蛋白。研究人员验证了一种名为Adipocyte-smORF-1183的微蛋白，它由小鼠特有的长链非编码RNA（lncRNA）编码，能够显著影响脂肪细胞的分化和脂滴形成。当敲除这一微蛋白时，脂肪细胞中的脂滴积累减少了约50%。

此外，研究还发现一些微蛋白可能通过分泌作用影响全身代谢。例如，一些含有信号肽的微蛋白可能被分泌到细胞外，用于调节食欲和能量摄入发挥减肥作用，作用方式类似于目前广泛使用的GLP-1受体激动剂。未来，针对这些分泌性微蛋白的研究或许能催生新一代代谢调节药物。

参考资料：

[1] Victor J. Pai et al, CRISPR Cas9 screening reveals microproteins regulating adipocyte proliferation and lipid metabolism, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2506534122

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