Cell：利用生成式人工智能设计出可以杀死耐药细菌的新型化合物

来源：100医药网 2025-08-29 08:56

研究人员采用两种策略：首先指导生成式AI算法基于特定具有抗菌活性的化学片段设计分子；其次让算法自由生成不包含特定片段的分子。

在人工智能（AI）的助力下，麻省理工学院研究人员设计出能对抗两种难治感染耐药性淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的新型。

研究团队利用生成式AI算法设计了超过3600万种潜在化合物，并通过计算筛选其抗菌特性。他们发现的顶级候选药物在结构上与现有抗生素截然不同，其通过破坏细菌细胞膜的新机制发挥作用。这种方法使他们能够生成并评估前所未有的理论化合物 他们希望将这一策略应用于识别和设计针对其他菌种的活性化合物。

"这项研究为抗生素开发开启了新可能。我们的研究展示了AI在药物设计方面的强大能力，使我们能够探索此前无法触及的更广阔化学空间，"论文通讯作者、麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）和生物工程系的医学工程与科学教授James Collins表示。论文第一作者为麻省理工学院博士后Aarti Krishnan、前博士后Melis Anahtar和Jacqueline Valeri博士。

化学空间探索

过去45年间，美国食品药品局（）批准的新抗生素仅数十种，且多为现有抗生素的变体。与此同时，细菌对这些药物的耐药性日益增强。据估计，全球每年因耐药菌感染导致的死亡人数近500万。

为应对这一严峻挑战，Collins与麻省理工学院的"抗生素-AI项目"团队成员利用AI技术筛选大型现有化合物库。他们的研究工作已发现包括halicin和abaucin在内的多个候选药物。为进一步拓展研究，团队决定将搜索范围延伸至现有化合物库之外的分子领域。通过AI生成理论上可能存在但尚未被发现的新分子，他们有望探索更具多样性的潜在药物化合物。

研究人员采用两种策略：首先指导生成式AI算法基于特定具有抗菌活性的化学片段设计分子；其次让算法自由生成不包含特定片段的分子。

在片段导向方法中，研究团队瞄准能杀灭淋病奈瑟菌（导致淋病的革兰氏阴性菌）的分子。他们首先构建了包含约4500万个已知化学片段的库集，这些片段由碳、氮、氧、氟、氯和硫等11种原子的所有可能组合构成，并补充了Enamine公司REAL空间中的片段。

通过使用实验室预先训练的机器学习模型筛选该库集，研究人员最终获得约100万个候选片段。"我们希望排除任何与现有抗生素相似的结构，以根本性新方式应对抗菌素耐药性危机。通过探索未开发的化学空间，我们的目标是发现新作用机制，"Krishnan解释道。

经过多轮实验和计算分析，团队确定了代号F1的具有抗淋病奈瑟菌活性的片段，并以此为基础采用两种生成式AI算法产生新化合物：CReM（化学合理突变）算法通过添加、替换或删除原子和化学基团生成新分子；F-VAE（基于片段的变分自编码器）算法则通过学习ChEMBL数据库中100多万个分子的修饰模式，将化学片段构建为完整分子。

这两种算法生成约700万个含F1的候选化合物，经计算筛选后获得约1000个活性化合物。研究人员从中选取80个委托化学合成供应商生产，最终成功合成两种化合物。其中代号NG1的化合物在培养皿和小鼠耐药性淋病奈瑟菌感染模型中均显示出强效杀灭淋病奈瑟菌的能力。进一步实验表明，NG1通过与细菌外膜合成相关的新型药物靶点LptA蛋白相互作用，通过干扰膜合成导致细胞死亡。

无约束设计

在第二轮研究中，团队以革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌为目标，探索生成式AI自由设计分子的潜力。研究人员再次使用CReM和VAE生成分子，此次仅遵循原子形成化学合理分子的基本规则，不设其他约束。这两种模型共同生成超过2900万个化合物，应用与淋病奈瑟菌研究相同的筛选流程后，最终锁定约90个化合物。

成功合成并测试的22种分子中，6种对培养皿中培养的耐多药金黄色葡萄球菌表现出强抗菌活性。顶级候选化合物DN1在小鼠模型中成功清除了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）皮肤感染。这些分子同样通过干扰细菌细胞膜发挥作用，但具有不限于单一蛋白相互作用的更广泛效应。

非营利组织Phare Bio正在对NG1和DN1进行进一步修饰，为后续测试做准备。"我们正通过药物化学工作探索类似物，并推进最佳候选药物的临床前研究，"Collins表示，"团队开发的平台还有望应用于其他重要病原体，特别是分枝杆菌和铜绿假单胞菌。"（100yiyao.com）

参考文献：

Aarti Krishnan et al, , Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.07.033.

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