如果能“冻住癌细胞的脚”？RSOS：“冻结”透明质酸让癌细胞休眠，终结术后复发噩梦

来源：100医药网 2025-09-10 13:49

只要 “冻结” 大脑中一种叫透明质酸（HA） 的分子，让它失去灵活性，就能让胶质母细胞瘤细胞从 “侵袭状态” 切换到 “休眠状态”，甚至破解术后复发的难题。

胶质母细胞瘤（GBM）是成人最凶险的恶性脑肿瘤，美国癌症协会数据显示其五年生存率仅 15%，而更残酷的是，患者中位生存期不足 15 个月 肿瘤像 藤蔓 一样通过脑血管和神经间隙扩散，即使手术切除主病灶，残留的癌细胞仍会在数月内复发，放疗和化疗也难以穿透大脑的保护屏障。

近日，剑桥大学团队在《Royal Society Open Science》发表突破性研究，终于找到阻止其扩散的关键：只要 冻结 大脑中一种叫透明质酸（HA）的分子，让它失去灵活性，就能让胶质母细胞瘤细胞从 侵袭状态 切换到 休眠状态 ，甚至破解术后复发的难题。

透明质酸是大脑细胞外基质的 主力成分 ，在胶质母细胞瘤患者的肿瘤微环境中，其浓度比正常脑组织还高，且常伴随降解（透明质酸酶 HYAL2 过表达，与患者生存期负相关）。过去学界认为，低分子量透明质酸（LMW-HA，10-250 kDa）促进癌症进展，高分子量透明质酸（HMW-HA， 500 kDa）维持组织稳定，但总有例外 剑桥团队发现，真正决定癌细胞行为的不是 HA 的分子量，而是它的分子灵活性：就像钥匙需要能弯折才能插入锁孔，HA 只有具备足够灵活性，才能与癌细胞表面的CD44 受体结合，触发扩散信号。

不同高分子量透明质酸浓度下的癌球体的行为

为验证这一猜想，研究团队用三种细胞构建 3D 球状体模型（U251、U87 胶质母细胞瘤细胞，以及患者手术切除的 SP20 肿瘤起始细胞），分别放入不同浓度的 HMW-HA 凝胶中。

结果令人意外：2wt% 的 HMW-HA 凝胶中，所有细胞球在 4 天内就大量扩散，细胞长出细长的 侵袭伪足 ；而 5wt% 的 HMW-HA 凝胶中，仅少数细胞分散，且 6 周内毫无变化 癌细胞既不生长也不死亡，进入了休眠状态。更关键的是，在 viscosity（黏度）更低的普通培养基中，U87 细胞几乎不扩散，说明不是 物理阻碍 而是 HA 的特性决定扩散，推翻了 低黏度利于迁移 的猜想。

为弄清 HA 灵活性的作用，团队用核磁共振（NMR）光谱学追踪 HA 的分子运动：HMW-HA 要与 CD44 强结合，需要在数十纳秒内扭曲出特定构象（ backbone 波动幅度超 30 ，才能契合 CD44 的结合域）。2wt% 的 HMW-HA 中，分子 entanglement（缠绕）少，能自由调整构象，NMR 显示其甲基和糖环的 H 自旋 - 晶格弛豫时间（T₁）差异显著，证明有纳秒级灵活性；而 5wt% 的 HMW-HA 分子缠绕紧密，无法完成构象变化，T₁值一致，意味着无法与 CD44 有效结合。当用抗体阻断 CD44 后，2wt% 凝胶中的 U87 细胞迁移面积显著缩小，92 小时后差异达统计学意义，直接证实 CD44 是 HA 介导扩散的 关键受体 。

进一步的蛋白质组分析揭开了背后的信号通路：2wt% HMW-HA 中，癌细胞的 侵袭装备 全面激活 fascin-1（稳定 actin 束）、filamin A/C（交联 actin）等侵袭伪足相关蛋白上调 2-200 倍，MMP2 和 MMP14（降解基质的蛋白酶）也显著增加，细胞形成 集体迁移的细胞片 ；而 5wt% HMW-HA 中，Notch-2 通路被激活，dynamin-2（内吞关键蛋白）、nicastrin（ - 分泌酶组件）等蛋白表达升高，就像给癌细胞按下 休眠键 ，这与成年大脑中 Notch-2 维持神经干细胞静息的机制如出一辙。

为验证 灵活性而非浓度 是关键，团队合成了交联透明质酸（oxHA） 给 HMW-HA 加上醛基，让它与细胞外基质蛋白交联，失去灵活性。即使是 2wt% 的 oxHA 与 HMW-HA 混合凝胶，U87 细胞也完全不扩散，且蛋白质表达与 5wt% HMW-HA 一致，均激活 Notch-2 通路。这说明只要 HA 失去灵活性，无论浓度高低，都能让癌细胞休眠。

这项研究还解答了临床一大困惑：为何胶质母细胞瘤常在术后复发？团队推测，手术引发的脑水肿会稀释脑组织中的 HA，原本紧密缠绕的 HMW-HA 变得松散、灵活，反而激活残留癌细胞的扩散信号。而新的治疗思路恰恰相反 不直接攻击癌细胞，而是 改造其生存环境 ：通过药物让 HA 交联、失去灵活性，或抑制 HA 的分子运动，就能让癌细胞休眠，避免扩散和复发。

目前，团队已在细胞模型中验证了这一策略的有效性，下一步计划在动物模型中测试，并探索可用于临床的 HA 稳定剂 。正如研究负责人 Melinda Duer 教授所说： 我们不需要杀死癌细胞，只需改变它们周围的 HA 状态 当 HA 无法灵活结合 CD44，癌细胞就会放弃侵袭，乖乖进入休眠。 这一发现不仅为胶质母细胞瘤带来新希望，还可能适用于乳腺癌、结直肠癌等依赖 HA 扩散的实体瘤，为 靶向肿瘤微环境 的治疗开辟了新方向。（100yiyao.com）

参考文献：

Uliana Bashtanova，Agne Kuraite，Rakesh Rajan, et al. , Royal Society Open Science (2025). DOI:10.1098/rsos.251036

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