STTT：韩国科学家发现减轻大脑氧化应激损伤、减少神经退行性病变的新方法！

来源：网络 2025-09-11 11:09

这项研究系统性揭示了血红蛋白在大脑中的抗氧化作用，在AD、帕金森病、ALS和衰老中，过量过氧化氢导致血红蛋白大量消耗，加剧氧化应激，使用能提升血红蛋白分解活性的KDS12025加速了过氧化氢分解。

我们都知道，血红蛋白是血液中负责运输氧气的蛋白，但是近年来在大脑细胞中也观察到了它的存在，然而其功能还没有得到详细地揭示。此前的研究发现，大脑中的血红蛋白降解会释放铁和血红素，引发炎症，产生活性氧，加剧神经退行性疾病的发展。矛盾的是，也有研究显示，血红蛋白具有类过氧化物酶的特性，能够分解过氧化氢，从而缓解氧化应激。

这些发现表明，大脑中的血红蛋白可能具有双重作用，但由于其类过氧化物酶活性较弱，抗氧化机制在细胞和分子层面尚不明确，是否具有治疗潜力并不确定。

在最近的《信号转导与》（STTT）杂志上，韩国基础科学研究院和韩国科学技术研究院的研究团队发表最新研究成果[1]，他们在大脑海马和黑质区域的星形胶质细胞及多巴胺能神经元中鉴定出了血红蛋白，作为类过氧化酶，能够分解过氧化氢，减轻氧化应激损伤。

但是在（AD）、和过程中，过量的过氧化氢会大量消耗星形胶质细胞中的血红蛋白，形成持续的氧化应激与神经退行性病变的恶性循环。

研究人员开发了能够将血红蛋白的类过氧化物酶活性提升100倍的小分子药物，成功降低了星形胶质细胞中的过氧化氢水平，减少星形胶质细胞增生，恢复血红蛋白水平，重建氧化还原平衡，从而防止神经退行性病变，同时不影响血红蛋白运输氧气的功能。

通过小鼠脑组织切片的脑区和细胞类型定位，研究人员在海马和黑质中的星形胶质细胞与多巴胺能神经元中发现了血红蛋白，且在细胞质、线粒体和细胞核中都有分布。

研究人员在以前的研究中发现，2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基苯基)乙氨基]苯甲酸（HTPEB）是一种化学性过氧化物酶活性增强剂，在动物来源的过氧化物酶：血红蛋白、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶中，只有血红蛋白在与HTPEB联用时，过氧化氢分解能力显著增强了约2倍。

HTPEB较差的血脑屏障渗透性和水溶液溶解度限制了它的治疗潜力。因此，研究人员对HTPEB的官能团进行结构功能分析，由此开发出了小分子药物KDS12025，它具有胺基团，可以稳定血红蛋白与过氧化氢的反应中间体。

在体外实验中，KDS12025显著提高了血红蛋白分解过氧化氢的效率，活性提升约100倍。这种增强作用在血红蛋白水平较低的情况下仍然有效。并且KDS12025可以穿透血脑屏障，也不影响血红蛋白的氧气运输功能。

研究人员构建了体外AD和帕金森病模型，使用人类星形胶质细胞和神经元的细胞系，暴露于高浓度过氧化氢和致病蛋白（ 淀粉样蛋白[A ]、 -突触核蛋白[ -syn]），这些处理导致了细胞氧化应激、炎症反应、细胞凋亡等AD和帕金森病典型病理变化。加入KDS12025后，过氧化氢和炎症标志物水平显著下降，病理蛋白积累减少，细胞存活率提高。

随后，他们又在AD、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的小鼠模型中进行了治疗实验。

通过口服给药的方式，在AD小鼠中，KDS12025显著降低了脑内过氧化氢水平，A 沉积减少，认知功能测试的表现显著改善，星形胶质细胞功能恢复，炎症反应减轻。在帕金森病小鼠中， -syn聚集减少，黑质多巴胺能神经元得以保存，小鼠的障碍减轻，星形胶质细胞过度活化被抑制，氧平衡恢复。

在ALS小鼠中，小鼠的寿命延长，肌肉功能和能力改善，脊髓神经元丢失减少，炎症和氧化损伤减轻，星形胶质细胞恢复正常形态，血红蛋白水平上升。

无论是体外细胞模型还是体内小鼠模型，研究人员都发现，KDS12025的治疗效果必须依赖于血红蛋白 亚基的存在，这是由于它含有血红素结构，是KDS12025与过氧化氢形成复合物的关键，KDS12025与血红素中心结合增强了血红蛋白的过氧化氢分解能力。

最后，由于过氧化氢积累和DNA损伤也是衰老的特点，研究人员在14个月龄的衰老小鼠中验证了KDS12025的效果。至第36个月时，0.1和1mg/kg/天的KDS12025使小鼠的中位生存率均增加了约14%，其中46.7%（7/15）的雌性小鼠在31个月时仍然存活，而对照组均已死亡，在整个22个月的给药期间中没有观察到明显的不良反应。

此外，KDS12025组小鼠在转轮测试和步态分析中表现更好，肌肉协调性增强，星形胶质细胞恢复正常形态和功能，神经元数量增加，突触密度提升。

综上所述，这项研究系统性揭示了血红蛋白在大脑中的抗氧化作用，在AD、帕金森病、ALS和衰老中，过量过氧化氢导致血红蛋白大量消耗，加剧氧化应激，使用能提升血红蛋白分解活性的KDS12025加速了过氧化氢分解，在上述几种神经退行性疾病和衰老小鼠模型中显示出广泛的治疗有效性。

研究人员认为，这是在对抗神经退行性疾病方面迈出的重要一步。通过增强大脑自身的血红蛋白来对抗氧化应激，研究开辟了一条全新的治疗途径。

参考文献：

[1] Won, W., Lee, E.H., Gotina, L. et al. Hemoglobin as a pseudoperoxidase and drug target for oxidative stress-related diseases. Sig Transduct Target Ther 10, 270 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w

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