登上Cell子刊封面，苏州大学揭示儿童脑肿瘤神经母细胞瘤的发育可塑性

来源：生物世界 2025-09-16 09:43

在这项新研究中，该研究采用小鼠自发肿瘤模型的单细胞多组学数据及人类患者样本的空间转录组学技术，系统解析了神经母细胞瘤发育状态的转录和表观遗传景观。

是最常见的儿童颅外实体瘤，起源于神经嵴子代细胞。该肿瘤具有显著的发育可塑性和瘤内异质性，导致高危病例的 5 年生存率低于 50%。然而，这种可塑性背后的调控机制在很大程度上仍不明确。

2025 年 9 月 8 日，苏州大学附属儿童医院汪健教授团队联合卡罗林斯卡学院胡益洲团队等，在 Cell 子刊Developmental Cell上发表了题为：Single-cell MultiOmics and spatial transcriptomics demonstrate neuroblastoma developmental plasticity的研究论文。该研究通过单细胞多组学和空间转录组学揭示了神经母细胞瘤的发育可塑性。

这幅封面图片将神经母细胞瘤的发育生物学与中国的水墨画美学相融合。远处溪流中迁移的细胞唤起了神经嵴的起源，逐渐靠近肾上腺，这是肿瘤常见的发病部位。舞台中央，太极（阴阳）符号体现了命运的平衡：明亮的 阳 半球展示了早期分化出的嗜铬样细胞，而黑暗的 阴 半球则包含恶性状态。一座小拱桥将它们连接起来，象征着使细胞谱系转换成为可能的中间 桥梁 状态。对立的两极分别标有驱动可逆转换的转录因子 E2F7 和 HMX1。边缘处的 DNA 双螺旋和网络节点象征着内在的基因调控网络，而细胞和基质细胞的轮廓则暗示了外在的微环境力量。

肿瘤内的细胞异质性是癌症的一个显著特征，它常常反映了起源细胞的发育谱系状态，对治疗响应和患者生存有着重大影响。这凸显了阐明驱动肿瘤内谱系决定机制的重要性。除了致癌突变外，肿瘤进展还依赖于发育命运决定程序的激活，然而，推动细胞异质性和跨谱系细胞类型转变的调控逻辑仍不清楚。

神经母细胞瘤是一种高度可塑性的儿童实体癌，其肿瘤内存在异质性，耐药克隆的存在影响了治疗效果。根据国际神经母细胞瘤风险组（INRG）分期、患者年龄、肿瘤组织学、分化程度以及MYCN扩增等因素，神经母细胞瘤被分为低危、中危和高危组。在高危患者中，5 年生存率不足 50%。

神经母细胞瘤起源于腹侧躯干神经嵴前体细胞，这些细胞通常分化为交感神经元、外周神经胶质细胞和嗜铬细胞。这些细胞还作为施万细胞前体（SCP）迁移，在不同组织内分化为间充质细胞。在肾上腺髓质中，大多数嗜铬细胞至少源自两种中间细胞类型的 SCP： 桥接 细胞和 连接 细胞，其中后者表现出神经母细胞和嗜铬细胞的分子特征。各种祖细胞的命运决定由内在和微环境特异性基因调控网络共同协调。在这种发育背景下，神经母细胞瘤通过诸如MYCN基因扩增和ALK基因突变等遗传异常而起始，同时微环境也进一步影响其恶性程度。

尽管单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术的进步将神经母细胞瘤细分为不同的发育亚谱系，但对于内在和外在机制如何调节其可塑性和恶性程度的全面理解仍不完整。

为解决上述研究空白，研究团队采用了一种综合方法，结合单细胞多组学和空间转录组学，来研究神经嵴分化轨迹上的转录状态、开放染色质景观和肿瘤微环境。

在这项新研究中，该研究采用小鼠自发肿瘤模型的单细胞多组学数据及人类患者样本的空间转录组学技术，系统解析了神经母细胞瘤发育状态的转录和表观遗传景观。研究团队鉴定出了高危神经母细胞瘤中对恶性转化至关重要的发育中间状态 中间 桥接 细胞状态，并发现其具有广泛表观遗传预激活特征和潜在的多向状态转换能力。

此外，研究团队还绘制了维持这些侵袭性状态的增强子基因调控网络（eGRN）及肿瘤微环境图谱，通过靶向调控这些 eGRN 的转录因子，可有效干预状态转换和进程，从而为神经母细胞瘤带来新的潜在治疗策略。

该研究的核心发现：

神经母细胞瘤重现了躯干神经嵴发育过程，具有潜在的可塑性；

中间 桥接 状态标志高危神经母细胞瘤及不良预后；

转录因子-增强子基因调控网络（TF-eGRN）定义了肿瘤状态特征；

桥接/前体细胞状态特异性微环境促进间充质特性。

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