《细胞·代谢》：港中大/中山大学团队发现新型肝癌致病菌，可从肠道迁移到肝脏，吸附肝细胞表面，释放喹啉酸促癌！

《细胞·代谢》：港中大/中山大学团队发现新型肝癌致病菌，可从肠道迁移到肝脏，吸附肝细胞表面，释放喹啉酸促癌！

来源：奇点糕 2025-09-27 11:20

通过与健康捐献者的粪便和肝脏对比，研究人员发现肝癌患者的粪便和肿瘤中富集链型杆菌属（Catenibacterium）细菌，并发现这个属的唯一潜在致病菌在体内和体外的多种肝癌模型中均表现出促肿瘤作用。

越来越多的证据表明，肠道微生物与的发生发展密切相关。

早在2018年，科学家就发现，肠道微生物可以通过代谢产物调控肝脏肿瘤的生长[1]。

今年年初，香港中文大学于君团队发现，肠道中的肺炎克雷伯菌会进入肝脏，促进肝细胞增殖和纤维化损伤，以及激活促癌信号通路[2]。

不过，目前科学家对肠菌通过肠肝轴促进肝癌发生发展的认知还有限，毕竟肠道中的微生物那么多，能促进肝癌发生发展的肯定不止肺炎克雷伯菌一个。

今天，由香港中文大学于君和中山大学附属第一医院匡铭领衔的研究团队，在著名期刊Cell Metabolism上发表一篇重要研究论文[3]，发现了一种能够促进肝癌发生的新型致病菌。

通过与健康捐献者的粪便和肝脏对比，研究人员发现肝癌患者的粪便和肿瘤中富集链型杆菌属（Catenibacterium）细菌，并发现这个属的唯一潜在致病菌Catenibacterium mitsuokai，在体内和体外的多种肝癌模型中均表现出促肿瘤作用。

从机制上看，C. mitsuokai会引起肠道屏障并易位到肝脏，通过与肝上的特定蛋白相互作用，C. mitsuokai可以在肝脏中定植存活；肝脏驻留的C. mitsuokai进一步合成代谢物喹啉酸，激活TIE2/PI3K/AKT信号通路，从而促进肝癌的发展。

为了寻找通过肠肝轴促进肝癌发生发展的细菌，研究人员分析了52例肝癌患者的肿瘤组织和粪便样本，以及50例健康捐赠者的肝组织和粪便样本。

检测结果显示，肝癌患者的肿瘤组织和粪便样本中富集链型杆菌属细菌，且粪便和组织样本的链型杆菌属细菌阳性率更高。考虑到当前只在链型杆菌属细菌中发现一种潜在致病菌 革兰氏阳性厌氧菌C. mitsuokai，研究人员又分析了另一个独立肝癌队列的数据，发现33.3%的粪便样本和13.2%的肿瘤组织中存在C. mitsuokai。

为了测试C. mitsuokai在肝癌发生发展中的作用，于君/匡铭团队构建了不同的原位肝癌小鼠模型，还构建了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（）相关的肝癌模型，发现C. mitsuokai均可促进肝癌的进展，无论是原位移植，还是高脂饮食诱导的相关肝癌模型。随后的研究发现，经口灌胃的C. mitsuokai，可破坏空回肠和结肠上皮的紧密连接和黏附连接，损害的肠道屏障功能，以活菌的形式转移至肝脏。

那C. mitsuokai又是如何富集在肝脏中的呢？于君/匡铭团队发现，C. mitsuokai可以黏附在肝癌细胞系和正常肝细胞系上，不过对肝癌细胞系的黏附倾向性更强。这说明二者之间可能存在相互作用蛋白。在经过一系列的分析之后，研究人员发现Gtr1/RagA是C. mitsuokai唯一的表面蛋白，而肝（癌）细胞上能与Gtr1/RagA互作的是 -catenin。

接下来就是寻找C. mitsuokai的促癌机制了。研究人员首先确定Gtr1/RagA与 -catenin的互作，没有影响肝癌细胞的增殖。随后用C. mitsuokai的培养基处理肝癌细胞，发现可以促进肝癌细胞的生长和增殖，并降低了肝癌细胞的凋亡。显然，是C. mitsuokai的分泌物或者代谢产物在调节肝癌细胞的生长。

经过层层筛选之后，喹啉酸浮出水面。随后的机制研究发现，喹啉酸会与肝癌细胞的TIE2结合，并激活肝癌细胞的促癌信号通路 TIE2/PI3K/AKT，进而加速肝癌的发展。如果使用TIE2抑制剂，就可以消除C. mitsuokai的促癌作用。

总的来说，于君/匡铭团队首次证实C. mitsuokai是一种促肝癌细菌，并揭示了背后的分子机制，让我们对肠肝轴在肝癌发生发展中的作用，有了新认知。未来，有必要探索靶向TIE2/PI3K/AKT通路，是否对肝癌有治疗作用。

参考文献：

[1].Ma C, Han M, Heinrich B, et al. Gut microbiome-mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells. Science. 2018;360(6391):eaan5931. doi:10.1126/science.aan5931

[2].Singh V, Yeoh BS, Chassaing B, et al. Dysregulated Microbial Fermentation of Soluble Fiber Induces Cholestatic Liver Cancer. Cell. 2018;175(3):679-694.e22. doi:10.1016/j.cell.2018.09.004

[3].Zhang et al., Catenibacterium mitsuokai promotes hepatocellular carcinogenesis by binding to hepatocytes and generating quinolinic acid, Cell Metabolism. 2025. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.001

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