Cell：细胞在线粒体局部产生两种蛋白质来支持能量的产生

来源：100医药网 2025-09-30 09:53

论文分享了一种名为LOCL-TL的新工具，用于精细研究局部翻译，并描述了借此工具关于在线粒体局部翻译的两类蛋白质的新发现。

人类细胞会产生多种蛋白质，每种都有特定功能，这在许多情况下意味着它们需要位于细胞中需要该功能的特定部位。细胞确保某些蛋白质在正确时间到达正确位置的方法之一是通过局部翻译 这一过程确保蛋白质在其所需位置附近被合成。

怀特海德研究所成员Jonathan Weissman及其同事此前已对局部翻译进行研究，以了解其如何影响细胞功能并使细胞能够快速响应变化的条件。

如今，Weissman与其实验室博士后Jingchuan Luo扩展了人类对线粒体局部翻译的认识。在线粒体（为细胞产生能量的结构）附近，他们于《细胞》杂志发表论文，分享了一种名为LOCL-TL的新工具，用于精细研究局部翻译，并描述了借此工具关于在线粒体局部翻译的两类蛋白质的新发现。

线粒体局部翻译的重要性与其特殊起源相关。线粒体曾是存活于我们祖先细胞内的细菌。随着时间的推移，这些细菌失去自主性并成为更大细胞的一部分，这包括将其大部分基因迁移到更大细胞的细胞核基因组中。

细胞进化出相应过程，以确保线粒体所需、由更大细胞基因组编码的蛋白质被运输至线粒体。线粒体在其自身基因组中保留了少数基因，因此来自线粒体基因组和更大细胞基因组的蛋白质生产必须协调，以避免线粒体部件生产不匹配。局部翻译可能有助于细胞线粒体与核蛋白生产之间的相互作用 此外还有其他目的。

如何检测局部蛋白质生产

蛋白质的合成需要将存储在DNA中的遗传密码读取为RNA，然后RNA被核糖体（一种根据RNA密码构建蛋白质的细胞机器）读取或翻译。Weissman实验室此前开发了一种通过标记感兴趣结构附近的核糖体来研究局部翻译的方法，然后捕获工作中的被标记核糖体并观察它们正在制造的蛋白质。

这种方法称为邻近特异性核糖体分析，使研究人员能够看到细胞中何处正在制造何种蛋白质。罗敬川面临的挑战是如何调整该方法以仅捕获在线粒体附近工作的核糖体。

核糖体工作速度很快，因此在线粒体处制造蛋白质时被标记的核糖体，可能在几分钟内转移到细胞其他部位制造其他蛋白质。研究人员保证所捕获的核糖体仍在线粒体附近制造蛋白质的唯一方法是实验进行得非常迅速。

Weissman及同事此前已利用一种名为BirA的核糖体标记工具在酵母细胞中解决了这一时间敏感性问题，该工具由分子生物素激活。BirA与感兴趣的细胞结构融合，并标记其能够接触到的核糖体 但仅在激活后。研究人员使细胞缺乏生物素，直到他们准备好捕获核糖体，以限制标记发生的时间。然而，这种方法不适用于哺乳动物细胞中的线粒体，因为线粒体需要生物素才能正常运作，因此不能使其缺乏生物素。

Luo和Weissman将现有工具改造为对蓝光而非生物素作出响应。新工具LOV-BirA与线粒体外膜融合。细胞在研究人员准备好之前一直保持在黑暗中。然后他们将细胞暴露于蓝光下，激活LOV-BirA以标记核糖体。他们给予几分钟时间，然后快速提取核糖体。该方法被证明在仅捕获在线粒体处工作的核糖体方面非常准确。

研究人员随后使用由Weissman实验室的方法提取核糖体内部的RNA片段。这使他们能够准确看到核糖体被捕获时处于蛋白质制造过程的哪个阶段，从而可以揭示整个蛋白质是否在线粒体处制造，或者是否部分在其他地方生产仅在线粒体处完成。

"我们工具的一个优势在于其提供的精细度，" Luo说。"能够看到蛋白质的哪个部分被局部翻译，有助于我们更多了解局部翻译是如何被调控的，进而使我们能够理解其在疾病中的失调，并在未来研究中控制局部翻译。"

在线粒体中制造的两组蛋白质

使用这些方法，研究人员发现，位于主要细胞基因组中、线粒体所需基因的约20% 在线粒体处进行局部翻译。这些蛋白质可以分为具有不同进化历史和局部翻译机制的两个不同组别。

一组由相对较长的蛋白质组成，每个包含超过400个氨基酸或蛋白质构建块。这些蛋白质往往具有细菌起源（存在于线粒体祖先中），并且在哺乳动物和酵母细胞中都被局部翻译，表明它们的局部翻译在漫长的进化历史中得以保留。

与许多在细胞核中编码的线粒体蛋白质一样，这些蛋白质包含一个线粒体靶向序列（MTS），即告诉细胞将其带往何处的"邮政编码"。研究人员发现，大多数包含MTS的蛋白质还在附近含有一个抑制序列，阻止运输直到它们制造完成。而这组局部翻译的蛋白质缺乏该抑制序列，因此它们在生产过程中就被带到线粒体。

这些较长蛋白质的合成起始于细胞任何位置，然后，在大约前250个氨基酸制造完成后，它们被运输到线粒体。当蛋白质剩余部分被制造时，它同时被送入一个将其带入线粒体内部的通道。这会长时间占用该通道，限制其他蛋白质的输入，因此细胞只能负担对选定蛋白质进行这种同步生产和输入。

研究人员假设，这些细菌来源的蛋白质被赋予优先权，作为一种古老机制以确保它们被准确生产并放置在线粒体内。

第二组局部翻译的蛋白质由短蛋白质组成，每个长度小于200个氨基酸。这些蛋白质是近期进化产生的，相应地，研究人员发现它们的局部翻译机制在酵母中并不共享。它们的线粒体招募发生在RNA水平。每个RNA分子调控区域内的两个不编码最终蛋白质的序列，反而编码细胞机器以将RNA招募到线粒体。

研究人员寻找可能参与此招募过程的分子，并鉴定出存在于线粒体的RNA结合蛋白AKAP1。当他们消除AKAP1时，短蛋白质在细胞各处被随意翻译。这提供了一个通过观察局部翻译缺失时发生什么来了解更多其影响的机会。当短蛋白质未被局部翻译时，这导致了各种线粒体蛋白质的丢失，包括那些参与氧化磷酸化（我们细胞主要能量生成途径）的蛋白质。

在未来的研究中，Weissman和罗敬川将更深入研究局部翻译如何影响线粒体功能以及疾病中的。研究人员还打算使用LOCL-TL研究其他细胞过程中的局部翻译，包括与胚胎发育、神经可塑性和疾病相关的过程。

"这种方法应广泛适用于不同的细胞结构和细胞类型，为理解局部翻译如何促进生物过程提供许多机会，"Weissman说。"我们特别感兴趣的是可以了解它可能在包括神经退行性疾病、心疾病和癌症在内的疾病中扮演的角色。"（100yiyao.com）

参考文献：

Jingchuan Luo et al, , Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.08.002.

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