《细胞·代谢》：华科大团队发现，慢性压力扰乱“肝-脑代谢轴”，促进小鼠的抑郁样行为！

来源：奇点糕 2025-10-03 14:51

慢性压力可抑制肝脏中酰基辅酶A硫酯酶12（ACOT12）的表达，导致乙酰辅酶A水解减少，从而使水解产物乙酸盐也减少，削弱海马中组蛋白乙酰化和PD-L1信号，加剧小胶质细胞活化和GABA能神经元功能障碍

神经元有很高的代谢需求，而大脑能量代谢受损与和等神经系统疾病密切相关，而近年来随着精神疾病机制研究的增加，也有许多新研究证据表明，大脑能量代谢受损，尤其是线粒体，可能是和焦虑症等精神疾病的潜在诱因。

虽然大脑消耗的能量最多，但是作为人体最大代谢器官的肝脏，也不应该被忽视。临床研究显示，肝功能异常的患者也会出现神经精神症状，例如肝性脑病和获得性肝脑变性，这提示我们，肝脑病理机制存在关联。

在最近的《细胞 代谢》杂志上，华中科技大学的研究团队发表最新研究成果，揭示了一个 肝-脑代谢调控轴 [1]。

他们发现，慢性压力可抑制肝脏中酰基辅酶A硫酯酶12（ACOT12）的表达，导致乙酰辅酶A水解减少，从而使水解产物乙酸盐也减少，削弱海马中组蛋白乙酰化和PD-L1信号，加剧小胶质细胞活化和GABA能神经元功能障碍。在小鼠中，补充乙酸盐或激活PD-L1信号能缓解神经炎症，显著改善抑郁样行为。

在这项研究中，研究人员使用了社交失败的慢性压力小鼠模型，探究了慢性压力对肝脏代谢的影响。他们发现，慢性压力小鼠肝脏中乙酰辅酶A代谢发生了显著变化，而肾脏和结肠则没有，小鼠肝脏中乙酰辅酶A水平下降约40%，乙酸水平下降约75%。

乙酰辅酶A可以以乙酸盐为底物，通过短链酰基辅酶A合成酶家族（ACSS）中的ACSS2（细胞质）或ACSS1（线粒体）生成，但是研究人员发现，慢性压力小鼠肝脏中ACSS1未见变化，ACSS2水平虽然增加，但抑制ACSS2时并没有逆转乙酸盐的减少，这表明还存在其他机制。

进一步的检查发现，慢性压力小鼠肝脏中ACOT12的转录和表达显著下降，这是一种负责将乙酰辅酶A水解为乙酸盐的酶。研究人员在ACOT12启动子区域发现一个负性糖皮质激素反应元件（nGRE），这提示它可能受压力激素皮质酮的调控，体外实验显示，皮质酮确实可以抑制ACOT12表达和启动子活性。

当在慢性压力小鼠的肝脏中过表达ACOT12时，乙酸盐的水平得到恢复，抑郁样行为减少。反之，未受压力或轻度社交失败（未达到足够导致抑郁的阈值）的小鼠中，敲低ACOT12会导致明显的肝脏乙酸盐水平下降和抑郁样行为。这些都说明，ACOT12是这一现象的核心所在。

乙酰辅酶A是组蛋白乙酰化所需的辅因子，而慢性压力下，ACOT12减少，导致乙酸盐水平下降，在缺少底物的情况下，ACSS2无法生成足够的乙酰辅酶A，这导致了组蛋白乙酰化水平下降。

研究人员在慢性压力小鼠的腹侧海马中检测到了组蛋白乙酰化水平的下降，尤其是H3K9ac和H3K27ac，而补充乙酸后，组蛋白乙酰化水平得以恢复，小鼠的抑郁样行为得到改善。

为了探究其中的潜在分子机制，研究人员对不同压力状态下的小鼠的腹侧海马进行了RNA测序，并记录了与肝脏ACOT12敲除后共改变的基因，结合实时定量PCR，确定了Cd274基因的表达显著下降，这是大名鼎鼎的PD-L1的编码基因。

研究人员发现，PD-L1表达减少导致小胶质细胞活化增强，促炎因子水平增加，神经炎症加剧，小鼠的抑郁样行为更严重。

此外，PD-L1表达与乙酸盐水平密切相关，乙酸盐补充可以帮助提高PD-L1表达，这种提高伴随着小胶质细胞活化和促炎因子减少，小鼠的抑郁样行为也减轻，与抑郁症具有密切关联的GABA能神经元功能恢复。

综上所述，这项研究表明，慢性压力通过糖皮质激素信号抑制肝脏中乙酰辅酶A水解酶ACOT12的表达，导致乙酸盐减少。乙酸盐作为一种关键代谢物，进入大脑后被ACSS2转化为乙酰辅酶A，参与组蛋白乙酰化，当乙酸盐不足时，腹侧海马中组蛋白乙酰化水平和PD-L1表达下降，小胶质细胞活化增强，GABA能神经元功能受损，最终导致抑郁样行为的发生。

研究为抑郁症的机制提供了新的见解，也为治疗提供了新的潜在靶点，无论是通过合适的方法补充乙酸盐，还是靶向ACOT12进行干预，都将帮助我们更深入地了解抑郁症。

参考文献：

[1] Cao Y, Zhao Y, Deng T, et al. Hepatic acetyl-CoA metabolism modulates neuroinflammation and depression susceptibility via acetate. Cell Metab. Published online September 23, 2025. doi:10.1016/j.cmet.2025.08.010

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