《科学》：颠覆性逆转！同济团队发现，裸鼹鼠的cGAS具有独特突变使其功能逆转，可通过增强DNA修复抵抗衰老

2013年，环状GMP-AMP合成酶（cGAS）被首次发现，cGAS是细胞内识别双链DNA的关键先天传感器，可激活STING通路，诱导干扰素、促炎细胞因子表达，引发抗病毒、抗肿瘤及炎症反应。

慢性炎症是衰老的一个典型特征，cGAS信号通路在衰老过程中的失调也可能引发严重的炎症反应，因此cGAS也被认为是抗衰老的一个潜在靶点。

不过此次的发现可以说和科学家们之前的猜测路径大相径庭了。

2018年，毛志勇团队与同济大学戈宝学团队联合在《自然》杂志发表论文[2]，该研究首次发现cGAS不仅能在细胞质中识别DNA，还会在DNA损伤发生后转位入核，通过干扰PARP1 Timeless复合体的形成，抑制DNA同源重组（HR）修复。这会导致基因组不稳定性增加，有促进肿瘤发生的可能。

也就是说，在DNA修复这项事业上，cGAS起到的是反面的作用。当然了，这不是绝对的坏事，是应对DNA损伤时的一种平衡策略。

但这一认知在裸鼹鼠中不成立了。研究者发现，相较人类和小鼠的cGAS，裸鼹鼠的cGAS虽然同样具有先天免疫功能，但却能够显著提高HR修复效率，为基因组维稳。

By Chiswick Chap - Own work, CC BY-SA 4.0

为什么裸鼹鼠的cGAS功能会有这么大的不同呢？研究者对其结构进行了研究，发现位于蛋白质C端结构域的四个差异氨基酸（S463D/E511K/Y527L/T530K）是功能关键。

这四个氨基酸的变化，显著减少了DNA损伤后cGAS的泛素化和降解，让cGAS能够以更高的强度与染色质结合并停留更长时间。cGAS的积累增加了DNA修复因子FANCI与RAD50的相互作用，从而加速HR修复。

研究者在人类cGAS中引入这四个氨基酸突变，发现即可逆转其对HR修复的抑制。

接下来，研究者将裸鼹鼠cGAS转入果蝇。实验结果显示，过表达裸鼹鼠cGAS显著降低了衰老果蝇中常见的肠道细胞异常增殖、改善肠道通透性，果蝇和繁殖能力改善，最大寿命显著延长。反之，过表达人类cGAS则会带来负面影响。

研究者还给17月龄小鼠注射了携带裸鼹鼠cGAS的腺相关病毒（AAV），发现这一定程度上改善了小鼠的虚弱和年龄相关/毛发变白现象，多个组织的细胞衰老标志物减少。

这还真的是很神奇，仅四个氨基酸的不同就能让cGAS功能发生这么大的变化，不知道裸鼹鼠是怎么进化出来的。未来，我们或许可以通过药物/基因编辑等方法来模拟裸鼹鼠的特有变异，开发新的抗衰手段。

参考资料：

[1]Yu Chen et al. ,A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging.Science390,eadp5056(2025).DOI:10.1126/science.adp5056

[2]Liu H, Zhang H, Wu X, et al. Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis. Nature. 2018 Oct 24.

[3]https://life.tongji.edu.cn/7a/6c/c12615a359020/page.htm

[4]https://life.tongji.edu.cn/01/d3/c12615a131539/page.htm

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