刚获诺贝尔奖，Treg细胞研究再获突破，来自华人团队

来源：生物世界 2025-10-13 10:32

这项研究极大地深化了我们对免疫调控的理解：Foxp3 的作用不是一成不变的，而是随着 Treg 细胞的生命阶段和外界免疫环境动态变化的。

2025 年 10 月 6 日，2025 年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，授予了Mary Brunkow、Fred Ramsdell、坂口志文，他们发现并定义了调节性 T 细胞（Treg 细胞），揭示了其在防止系统攻击自身组织中所发挥的作用，开创了 Treg 细胞介导的外周免疫耐受这一新领域。

除他们三人外，Alexander Rudensky也对 Treg 作出了重要贡献，2017 年，坂口志文、Fred Ramsdell和Alexander Rudensky就因在 Treg 领域的贡献获得了克拉福德奖。

2025 年 10 月 8 日，耶鲁大学胡玮、纪念 斯隆凯特琳癌症中心Alexander Rudensky等人在 Nature 子刊Nature Immunology上发表了题为：Temporal and context-dependent requirements for the transcription factor Foxp3 expression in regulatory T cells的研究论文。

该研究揭示了调节性 T 细胞（Treg）中的关键转录因子Foxp3表达的时间和情境依赖性要求 Foxp3 对于新生的 Treg 细胞不可或缺，但对于成熟的 Treg 细胞不再重要，而在压力环境（严重炎症、肿瘤环境）下，Foxp3 重新变得不可或缺。更重要的是，在肿瘤环境中，靶向 Treg 能够选择性破坏肿瘤内的免疫抑制微环境，只削弱肿瘤中的Treg细胞，而不影响全身其他部位维持免疫平衡的 Treg 细胞，从而避免自身免疫副作用的发生，为开发更高效、更安全的癌症免疫治疗提供了新的思路和方向。

调节性 T 细胞（Treg）细胞是免疫系统中不可或缺的 守望者 ，其身份特征在于表达转录因子Foxp3。Foxp3 在 Treg 细胞分化中发挥着关键作用，通过利用 Foxp3 表达前在前体细胞中预先形成的表观遗传景观，赋予其抑制功能和适应性。

在非自身免疫易感遗传背景的小鼠中表明，已分化的 Treg 细胞中 Foxp3 的表达是稳定的，而新生成的 Treg 细胞则可能失去 Foxp3 的表达。在炎症环境中，Treg 细胞会上调 Foxp3 表达并增强其抑制功能，但在严重感染或自身免疫疾病中，尤其是在遗传易感性或 IL-2 缺乏的情况下，Treg 细胞的 Foxp3 表达以及抑制功能都可能受损。

在这项最新研究中，研究团队发现，Foxp3 对 Treg 细胞的调控是 情境依赖的 （context-dependent）：它对新生成的 Treg 细胞绝对关键（对于其转录和功能程序的建立不可或缺），但在 Treg 细胞成熟稳定后，其重要性会下降（成熟 Treg 细胞中 Foxp3 的缺失仅导致极小的功能和转录变化）；然而，在压力环境下（例如严重炎症或肿瘤），Foxp3 再次变得不可或缺。

研究团队使用了一种名为 化学遗传学诱导蛋白降解 的技术，可以在活体动物中，在任何时间点，精确地快速降解 Foxp3 蛋白，这比基因敲除方法更能地研究 Foxp3 在特定阶段和特定环境下的功能。

该研究表明：

1、Foxp3 是 Treg 细胞的 入职培训师 ：在新生成（newly generated）的 Treg 细胞中，一旦去除 Foxp3，Treg 细胞特有的基因表达程序和抑制功能就无法建立。这证实了Foxp3 是 Treg 细胞身份和功能的 奠基者 。

2、成熟 Treg 细胞的惊人韧性：在稳定状态（steady state，即无疾病的正常生理条件下）下，成熟的 Treg 细胞即使失去了 Foxp3，其基因表达和抑制功能也只发生微小变化。这表明了，一旦 Treg 细胞完全成熟，其免疫抑制功能在很大程度上已经变得不依赖 Foxp3 来持续维持。Foxp3 的作用更像是 启动 了这个程序，而不是一直 按住开关 。这个程序的稳定性是通过其他机制（例如表观遗传修饰）来长期维持的。

3、压力环境下 Foxp3 再次成为 必需品 ：在严重炎症环境中，成熟的 Treg 细胞失去 Foxp3 后，其基因表达谱和细胞适应性（fitness）会受到严重破坏。这说明在免疫系统 压力山大 时，Treg 细胞重新变得高度依赖 Foxp3 来维持自身稳定性和功能。这也解释了在严重感染中 Treg 细胞功能受损的发现。

4、肿瘤中的 Treg 细胞对 Foxp3 异常敏感：肿瘤内部的 Treg 细胞对 Foxp3 降解特别敏感，去除 Foxp3 会显著削弱 Treg 的抑制功能，从而导致肿瘤缩小。最关键的，这并没有引起严重的自身免疫副作用。

总的来说，这项研究极大地深化了我们对免疫调控的理解：Foxp3 的作用不是一成不变的，而是随着 Treg 细胞的生命阶段和外界免疫环境动态变化的；为理解在自身免疫疾病和严重感染中 Treg 细胞为何会 失效 提供了机制性解释；指出了靶向 Foxp3可作为癌症免疫治疗的一种极具前景的新策略，其 情境依赖 的特性可能使其比广泛抑制免疫的方法更安全。

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