JEM：黄波/张晓辉团队破解JAK2V617F突变引发血小板抑或红细胞增多的分子机制

来源：生物世界 2025-10-18 11:26

该研究通过对大量临床样本的深入分析，成功揭示了 JAK2V617F突变导致两种不同 MPN 类型的分子机制。

JAK2V617F突变作为骨髓增殖性肿瘤（MPN）中最常见的突变，存在于超过50%的原发性血小板增多症（ET）和90%以上的真性红细胞增多症（PV）患者中。JAK2V617F以单一突变引发ET和PV两种不同的疾病，但其内在机制一直是未解之谜。

2025年10月15日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队与北京大学人民医院张晓辉教授团队合作（助理研究员周力、直博生吴冬晓为论文共同第一作者），在Journal of Experimental Medicine期刊发表了题为：Heterozygous human JAK2V617Factivates AhR to drive essential thrombocythemia and promote thrombosis的研究论文。

该研究通过对大量临床样本的深入分析，成功揭示了JAK2V617F突变导致两种不同MPN类型的分子机制。同时该研究入选了JEM举办的基于学术期刊的医学继续教育项目（Journal-Based Continued Medical Education activities，CME）。

研究团队发现，不同的突变类型是决定疾病走向的关键。在 ET 患者中，JAK2V617F主要以杂合突变形式存在，与正常JAK2形成异源二聚体，特异性激活STAT1 AhR RUNX1信号轴，促使巨核-红系祖细胞（MEP）向巨核细胞分化，导致血小板异常升高。而在PV患者中，多为纯合JAK2V617F形成的同源二聚体，激活STAT5信号通路，导致MEP偏向红系分化。

研究团队还发现，PV患者的MEP虽以纯合突变为主，但仍存在少量杂合突变细胞。该现象解释了部分PV患者出现血小板升高的临床现象。

进一步，研究团队构建了人源化JAK2V617FET小鼠模型，证实抑制AhR能有效阻遏血小板过度生成，且不影响红细胞、中性粒细胞等髓系细胞。

该发现具有显著的临床转化潜力。目前，多个关于 AhR 抑制剂的肿瘤临床试验正在进行，这为将其快速应用于ET治疗奠定了基础。尤为关键的是，与现有疗法相比，靶向AhR展现出更好的特异性和安全性，对于需要终身的ET患者而言，是一种更安全、可持续的治疗选择。该研究不仅破解了长期困扰临床的科学谜题，更重要的是为ET的治疗找到了潜在的新靶点。

中国医学科学院基础医学研究所黄波教授和北京大学人民医院张晓辉教授为本文的共同通讯作者。助理研究员周力与直博生研究生吴冬晓为共同第一作者。

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