每 36 个娃就有 1 例，但病因成谜？！ Transl Psychiatry：科学家破译自闭症患者的细胞“求救信”

每 36 个娃就有 1 例，但病因成谜？！ Transl Psychiatry：科学家破译自闭症患者的细胞“求救信”

来源：100医药网 2025-10-24 10:01

本研究首次明确自闭症谱系障碍（ASD）患者诱导多能干细胞（iPSC）来源前脑类器官分泌的细胞外囊泡（EVs），其RNA与蛋白质组成较健康对照存在显著差异，为ASD发病机制解析及诊疗靶点开发提供依据。

ASD作为高发神经发育障碍，全球患病率达1%，美国儿童中每36人即有1例患病，男性患病比例为女性4倍，自2000年起发病率增幅达178%。目前ASD依赖DSM-5标准及ADOS量表，但约95%病例病因不明，现有行为干预、疗法仅对部分患者有效，无法改善核心病理进程。尽管突触功能异常与ASD病理特征密切相关，但其具体分子机制尚未阐明。

近期发表于Transl Psychiatry的研究Extracellular vesicle profiling reveals novel autism signatures in patient-derived forebrain organoids以ASD患者iPSC来源前脑类器官为模型，系统解析EVs分子特征，为ASD研究突破提供新方向。

研究构建16个供体的前脑类器官，其中8个来自ASD患者，8个来自健康对照。结果显示ASD来源类器官直径显著大于对照，室管膜区厚度增加且神经发生减少，与ASD患者早期脑体积增大的临床表型一致，验证模型临床相关性。

图1 由健康对照和ASD患者iPSC系生成的前脑类器官

研究于类器官体外分化60天收集培养液，提前10天去除胎牛血清以排除外源囊泡干扰，通过试剂盒沉淀结合超速离心法分离EVs。依据国际细胞外囊泡学会，采用NTA、TEM及Western blot验证：NTA显示EVs直径集中于90-250nm符合外泌体特征，ASD组与对照组EVs大小密度无显著差异；TEM观察到EVs呈典型杯状/玫瑰状形态；Western blot证实EVs沉淀中存在CD9、CD63等外泌体标志物，上清中无相关信号，提示EVs分离效率可靠。

图2 类器官来源EVs中的外泌体丰度

研究核心发现为ASD组与对照组EVs的RNA和蛋白质组成存在显著差异。采用NEXTFLEX Small RNA Sequencing kit v4进行小RNA测序，共鉴定177个差异表达RNA，其中113个为蛋白编码RNA（58个上调、55个下调），64个为非编码RNA（含miRNA、长链非编码RNA等）。这些差异RNA富集于多元醇通路、泛素化、染色质重塑等与突触可塑性、蛋白质稳态相关通路。FOXP2、SP140等与基因表达调控相关的RNA在半数以上ASD样本中异常表达，miR-370（调控血脑屏障通透性）在ASD组下调，人特异性miR-3943（调控兴奋性突触发生）在6/8 ASD样本中上调。

采用label-free质谱进行蛋白质组学分析，共鉴定362个差异表达蛋白（279个下调、83个上调），主要参与细胞质翻译、mRNA稳定化、泛素连接酶活性等生物学过程。拓扑富集网络分析显示，ASD组EVs差异RNA关联凋亡、代谢调控、囊泡运输通路，差异蛋白集中于翻译及RNA加工通路，提示EVs可能通过调控受体细胞蛋白质合成与细胞存活参与ASD病理进程。

图3 ASD EVs中涉及翻译和蛋白质降解相关类别的蛋白质表达改变

研究还在差异RNA和蛋白质中检测到多个西蒙斯会自闭症研究计划（SFARI）数据库收录的ASD风险基因。差异RNA中的风险基因多与神经发育调控相关，差异蛋白中的风险基因75%呈下调趋势，主要参与RNA剪接、加工及蛋白质合成，进一步证实EVs在ASD发病中的关键作用，同时为ASD分子诊断提供潜在靶点。

图4 ASD EVs中网络分析预测的异常通路

该研究首次系统阐明ASD患者前脑类器官来源EVs的分子特征，揭示EV介导的非细胞自主性调控在ASD发病中的潜在作用。从临床转化角度，EVs可在外周检测的特性使其具备开发为ASD早期无创诊断工具的潜力，针对EVs cargo或其信号通路的干预也为ASD提供新策略，为后续ASD机制研究及转化奠定重要基础。（100yiyao.com）

参考文献：

Stankovic I, Smit P, Cross J, et al. Extracellular vesicle profiling reveals novel autism signatures in patient-derived forebrain organoids.Transl Psychiatry. 2025;15(1):393. Published 2025 Oct 10. doi:10.1038/s41398-025-03607-w

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