Nat Commun：利用特征性基因预测癌症免疫治疗中的T细胞扩增

来源：100医药网 2025-10-27 16:13

这些发现确立了该扩增特征作为一种强大的泛免疫疗法生物标志物，用于追踪、预测并可能重振抗肿瘤T细胞反应。

细胞 特别是CD8+ T细胞，在肿瘤内部快速爆发性增殖的能力，是现代癌症免疫疗法成功的关键。然而，驱动这种爆发性增殖的因素和机制仍知之甚少，这使得预测哪些患者将从治疗中受益变得困难。更深入地了解这种T细胞增殖也有助于指导开发能增强T细胞增殖、改善治疗效果的新疗法。

为应对这一挑战，由日本东京理科大学生物医学科学研究所的上羽聪史副教授和松岛纲治教授领导的一个国际研究团队，开发了一种新方法来随时间推移监测CD8⁺ T细胞的活性。他们的研究结果于2025年10月20日发表在《自然通讯》杂志上，为T细胞如何在肿瘤内扩增、如何预测其扩增，并最终如何通过治疗重新激活它们提供了新的见解。

"我们无法全面、纵向地监测免疫疗法对免疫细胞 尤其是抗癌T细胞的影响，这一直阻碍着免疫疗法的发展，"上羽博士解释说。"在我们先前工作的基础上，我们开发了一种在肿瘤内纵向追踪这些细胞的方法，使我们能够更深入地了解驱动有效抗肿瘤反应的爆发性增殖过程。"

研究人员在小鼠体内创建了一个"多部位肿瘤模型"，在不同解剖位置植入肿瘤，以便随时间进行序贯取样。通过使用独特的T细胞受体序列作为天然条形码，该团队能够追踪数百个个体CD8⁺ T细胞克隆在一周内的扩增或收缩情况 从而获得了以前无法实现的、对癌症免疫反应的动态、克隆水平视图。

利用新一代单细胞RNA和TCR测序技术，团队发现扩增中的T细胞在增殖前持续表达一组特定的基因。这个协调的基因集合 被称为"扩增特征"，可以识别出准备生长的T细胞。

事实证明，无论是在未经治疗还是接受免疫疗法（包括程序性细胞死亡-配体蛋白1、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4或淋巴细胞激活基因-3检查点阻断疗法）的小鼠中，该扩增特征都是T细胞扩增的有力预测指标。值得注意的是，在接受包括程序性细胞死亡蛋白1阻断和嵌合抗原受体-T细胞疗法在内的各种免疫疗法的人类患者中，该特征的表达与改善的生存结果相关。

虽然扩增特征的表达会随时间推移、在T细胞收缩之前减弱，但研究人员发现，一群具有重新激发扩增潜能的特定T细胞亚群仍留在肿瘤内。为验证这一点，团队施用了LAG-3阻断剂，并观察到扩增特征的重新激活，以及先前收缩的T细胞克隆的再度增殖。

这些发现确立了该扩增特征作为一种强大的泛免疫疗法生物标志物，用于追踪、预测并可能重振抗肿瘤T细胞反应。

"我们的工作为实时理解免疫疗法如何成功或失败打开了大门，"上羽博士说。"我们希望扩增特征不仅能作为治疗反应的预测指标，还能为指导设计新疗法提供依据，当免疫系统开始衰退时，这些新疗法可以重新唤醒它。最终，这可能使我们更接近真正的个性化免疫治疗。"

研究人员希望，该扩增特征最终将为开发调节免疫细胞动力学的新疗法铺平道路。调控T细胞增殖提供了对免疫反应的精细控制，既能最大化治疗效果，又能最小化不良事件的影响。

总之，这项研究捕捉到了对癌症免疫疗法成功至关重要的T细胞扩增动力学。通过揭示能够预测甚至帮助重振T细胞增殖的基因特征，研究人员提供了一种强大的泛免疫疗法生物标志物用于治疗监测，这为开发下一代免疫动力学疗法打开了大门。（100yiyao.com）

参考文献：

Munetomo Takahashi et al, , Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-64107-5.

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