线虫端粒酶 RNA 玩“隐身”！20 年遗传谜题破解：藏进生殖基因内含子“搭车”传后代，抗衰老有新靶点

线虫端粒酶 RNA 玩“隐身”！20 年遗传谜题破解：藏进生殖基因内含子“搭车”传后代，抗衰老有新靶点

来源：100医药网 2025-10-28 13:32

实验表明，在缺乏terc-1的线虫中，端粒每一代都会变短，在15代之内，这些线虫就会灭绝。将terc-1插入到在生殖细胞中表达的其他基因的内含子中，培育出的线虫则拥有正常的端粒，并且没有灭绝。

端粒是染色体末端的 保护帽 ，就像鞋带末端的塑料头，每次细胞分裂都会缩短一点 体细胞端粒变短会引发皱纹、细胞衰老，而生殖细胞靠端粒酶 修复 端粒，才能让后代拥有完整的染色体。人类和哺乳动物的端粒酶里，有个关键的 RNA 模板（由 TERC 基因编码），可在线虫身上，科学家找了 20 年都没发现独立的 TERC 基因，却偏偏能检测到端粒酶活性。

这个 矛盾 成了遗传学界的未解之谜，直到日本理化学研究所（RIKEN）生物系统动力学研究中心 Hiroki Shibuya 团队在《科学》杂志发表新研究，才揭开真相：线虫的端粒酶 RNA 根本没 独立门户 ，而是躲在另一个基因的 废弃片段 里，靠 搭便车 精准定位到生殖细胞，确保物种代代相传。

为了找到这个 隐身的 RNA ，研究团队先给秀丽隐杆线虫（C. elegans）做了基因改造 让端粒酶的催化亚基（FLAG-TRT-1）过量表达，这样就能通过增强交联免疫沉淀（eCLIP）技术，捕捉到和它结合的 RNA。

结果在一堆数据里，他们发现所有信号都集中在一个叫 nmy-2 的基因的第 2 个内含子里 这个基因本身编码非肌肉肌球蛋白 II，在生殖细胞中高度活跃。团队把这个隐藏的 RNA 命名为 terc-1，它不仅有和线虫端粒 DNA（5 -(TTAGGC) n-3 ）互补的模板序列（5 -UAAGCCUAAG-3 ），还能和 TRT-1 紧密结合，完美扮演端粒酶 RNA 的角色。

更有意思的是 terc-1 的 生存策略 。通常基因里的内含子会在蛋白质合成时被剪掉丢弃，但 terc-1 却把这个 废弃过程 变成了自己的 成熟之路 ：它先跟着 nmy-2 的前体 mRNA 一起被剪接出来，然后加上多聚腺苷酸尾巴，最后靠核 RNA 外切体（由 CRN-3 等蛋白组成）修剪成成熟的 343 核苷酸长度。这个过程和其他动物的端粒酶 RNA 完全不同，比如人类的 TERC 靠 PARN 和 TOE1 蛋白加工，而线虫走了一条 借用宿主基因加工机器 的捷径。

为了验证 terc-1 的作用，团队用 CRISPR 做了两个突变体：一个完全删除 terc-1（terc-1null），另一个只删模板序列（terc-1 temp）。结果很明显：这两种线虫的端粒每代都在缩短，速度和端粒酶催化亚基突变（trt-1）的线虫一样快，到 11-15 代就会彻底不育灭绝。而如果把 terc-1 插入到其他生殖细胞高表达基因（比如 pgl-1）的内含子里，线虫的端粒能恢复正常长度，也能一直繁殖；可要是插入到只在皮肤、肌肉等体细胞活跃的基因里，线虫还是会因为端粒缩短而灭绝。这说明 terc-1 搭车 不是随机的，而是精准选择生殖细胞基因，确保只在需要修复端粒的地方发挥作用。

更意外的是，这种 内含子搭车 机制不是秀丽隐杆线虫独有的。研究团队在另外两种线虫（布氏隐杆线虫 C. briggsae、日本隐杆线虫 C. japonica）的 nmy-2 同源基因内含子里，也找到了类似的端粒酶 RNA 序列 虽然整体序列差异大，但关键结构（比如 CR4/5 结构域、H/ACA 盒）都保留了，甚至还有线虫特有的 neP 茎 结构。这意味着这种策略可能在线虫进化中一直被保留，是一种节省基因组空间、精准调控的 聪明办法 。

和人类端粒酶 RNA 相比，terc-1 还有个特别之处：它没有其他真核生物常见的 假结结构 （这个结构对端粒酶的逆转录活性很重要），却靠独特的 5 端折叠实现了功能。团队通过 SHAPE-MaP 和 DMS-MaPseq 技术分析，发现 terc-1 的 H/ACA 盒会和异染蛋白复合物（由 DKC-1、NOLA-3 等组成）以及 TCAB-1 蛋白结合，这些蛋白不仅帮它稳定结构，还能把它送到生殖细胞的核仁里，而那里正是端粒酶工作的 车间 。

这个发现不仅破解了 20 年的遗传谜题，还为抗衰老和再生医学打开了新思路。过去我们调控端粒酶，都是直接针对 TERC 或催化亚基，容易在体细胞引发异常（比如癌症）。而线虫的机制提示，或许可以通过调控 宿主基因 来精准控制端粒酶，比如在生殖细胞中增强 nmy-2 这类基因的表达，就能间接提升 terc-1 的水平，保护后代端粒；而在体细胞中，不用刻意干预，因为 terc-1 本就不会在那里 搭车 。Shibuya 团队也推测，这种 内含子隐藏非编码 RNA 的策略可能很普遍，比如其他和生殖、衰老相关的 RNA，或许也藏在类似的 角落 里，等待被发现。

端粒酶 RNA 藏在别人的基因里，就像把重要工具放在刚好需要它的抽屉里，既不占地方，又不会放错位置。 Shibuya 说。这个看似 偷懒 的进化选择，其实是线虫应对生存压力的精妙设计。而它给人类的启示，或许就是：抗衰老不必 硬来 ，顺着生物自身的调控逻辑，可能会找到更安全的方案。（100yiyao.com）

参考文献：

Yutaka Takeda et al, , Science (2025). DOI: 10.1126/science.ads7778.

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