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Genome Biology:提醒转录调理DNA复制肇端的分子机制

DNA是次要的遗传物资,也是中间法令的泉源。DNA代谢包含DNA复制、转录及DNA修复等。此中,DNA复制保障了信息准确完全地通报,而转录则是细胞身份维持和功效调控的症结。DNA复制产生在整个染色质上,而转录则只产生在染色质上的转录区。要是这两个症结的细胞进程碰撞,犹如阳关道上狮虎相遇,会产生什么呢?研讨标明,DNA复制和转录在转录区域的相遇会发生年夜量的DNA毁伤[1, 2]。为了只管即便躲避这种毁伤,Bruce Alberts等迷信家发现,转录会只管即便给DNA复制让路[3];DNA复制也能够会只管即便顺向而非对向跨越转录[2, 4](模子阶段,仍待证实)。那么,转录是否到任由DNA复制调控呢?是否会趁DNA复制肇端时处于弱势而反过去调控DNA复制呢?

北京年夜学性命迷信学院和北年夜-清华性命迷信结合中间胡家志课题组在Genome Biology在线颁发了题为“Transcription shapes DNA replication initiation to preserve genome integrity”的研讨论文。在这项任务中,作者应用学和的办法说明了哺乳植物直达录调控DNA复制肇端以维持基因组稳定性的机理,关于上述成绩给出了必定的谜底,这是对中间法令各过程现有调控关系的一个紧张弥补。

“工欲善其事,必先利其器。”作者起首开辟了一种基于双核酸相似物顺序拔出的测序办法,将DNA复制的单分子金尺度办法改革成了一种高通量的测序办法。应用该办法,他们发现了人和小鼠细胞直达录与DNA复制肇端的互相排挤征象,即DNA复制肇端仅产生在非转录区域,被限定在转录区域之外。进而,应用多种办法克制转录,他们发现转录终止或克制之后,DNA复制肇端会侵入本来不克不及进入的转录区域(图1,赤色)。进一步,他们发现DNA复制肇端的地位改动与DNA复制肇端的标记性解旋酶MCM在染色质上的从新排布亲密相关(图1,紫色)。而处于DNA复制肇端通路更下游的ORC复合体的地位则根本不变(图1,绿色)。该发现与曾经发现的ORC和MCM的解偶联征象一致。他们的发现阐明转录是匆匆进这一解偶联征象的因素之一,而且转录具备调控DNA复制肇端的才能且会克制DNA复制肇端在转录区域的产生。

下一步,作者应用基因编纂对象Cas9的核酸酶失活模式(dCas9)来障碍特定基因的转录。他们发现dCas9对转录进程的拦挡会招致DNA复制肇端的标记性解旋酶MCM在拦挡地位的轻细富集并进一步惹起DNA复制肇端(图2,左图)。该成果暗示转录能够通过间接从新部署MCM卵白以调控DNA复制肇端。更为乏味的是,这个成果还阐明DNA上的“阻碍”构造能够也会惹起DNA复制肇端,且这个进程能够并不是严厉的DNA序列依赖。这与今朝的一些研讨发现相一致,如DNA二级构造G4被以为是一种无效的复制肇端位点[5]。

那么,转录为何要“奋起抗争”,被动调理DNA复制肇端呢?作者发现DNA复制进程会在肇端位点邻近发生年夜量的DNA毁伤,与其它试验室晚期的发现一致[6]。异样的DNA毁伤产生在基因区域和非基因区域对基因组稳定性的意义显着分歧,产生在基因上的DNA毁伤关于细胞的功效会有更年夜的潜在危害。由此,作者提出了“转录推土机”模子来解释转录对DNA复制肇端的这一调控征象(图2,右图)。这些发现也引出一系列尚未答复的紧张DNA代谢成绩:如“DNA复制这一症结生物学进程为何会诱发年夜量的毁伤,成为年夜多半的主因?”“作为转录和DNA复制的,染色质构造可以显着调控转录,那么它们是若何影响DNA复制呢?”等等。(100yiyao.com)

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