Cancer Res：HA344为皮肤转移性彩色素瘤和多种分歧癌症的患者提供了潜在的医治路径

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癌细胞对医治的得到性耐药是患者治理和医治中的次要挑战。它可以由多种因素解释，如表观修饰(异常DNA甲基化)和/或点渐变(激活癌基因渐变或灭活抑癌基因渐变)，这些因素又可以作为临床预后标志物。

皮肤转移性(CMM)是最致命的皮肤癌。它的特征是节制增殖(BRAF、RAS、NF1)、成长和代谢(PTEN)、细胞周期节制和凋亡敏理性(CDKN2A、TP53)的基因的一系列驱动渐变，这些基因别离参加癌症的产生、倒退和扩散。50%的CMM病例表示出BRAFV600E激活点渐变，这概述了在CMM患者的这一亚群中，基于BRAF的克制剂医治作为繁多药物或与MEK克制剂结合使用的选择性使用。

对维莫拉非尼或达普拉非尼(BRAFV600E克制剂)和MEK克制剂的耐药性研讨提醒了高度异质性的进程，此中年夜多半进程招致MAPK旌旗灯号的从新激活。然而，彩色素瘤细胞对靶向医治的得到性抵制力也随同着代谢转换。现实上，在对维莫拉非尼耐药的细胞中，由基因改动驱动的耐药性随同着细胞推陈出新的顺应。是以，通过限定外源性养分和能量来调理细胞代谢仿佛是躲避CMM耐药性的无效战略。

除了影响抵制力，推陈出新还粗浅地影响原发肿瘤的倒退。在中，作为致癌转化的成果或同时，推陈出新强烈地调理肿瘤的侵袭性和成长才能。为了优化生物量的临盆，葡萄糖代谢的调理在的能量和养分经济中起着焦点作用。乏味的是，因为BRAFV600E介导的Myc和Hif1α的翻译调理，细胞表示出更多的糖酵解通量。丙酮酸激酶肌肉(PKM)是产生和耐药的焦点分子，它通过戊糖磷酸和核苷酸生物合成路径匆匆进生物合成而不是能量临盆，在糖酵解的末了也是限定步调中将磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸。PKM以两种选择性剪接模式存在：PKM1和PKM2。癌细胞比正常细胞表白更高程度的PKM2(酶活性低于PKM1亚型)，并表示出更高的己糖激酶2(HK2)活性，后者将葡萄糖转化为葡萄糖6-磷酸(葡萄糖6-P)，招致临盆的激活环。PKM2的表白(与PKM1的表白相反)在倒退进程中添加，并匆匆进致癌转化。末了，PKM2的二聚化或四聚化状态是其非糖酵解或糖酵解功效的症结。

HA 344和Vemu结合诱导A375R#1和A375R#2细胞灭亡的热图

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在这项研讨中，作者使用一个化学法式来天生AMPK激活剂和能量均衡烦扰物5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸的衍生物。作者进行了挑选，以确定最无效的5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸衍生物系列，随落后行了基于构造活性的点击到先导优化。对鉴定出的化合物进行了消融性、稳定性和对细胞活气的无效性挑选，从而鉴定了ha344。在这里，通过使用点击化学联合代谢组学和学阐发，作者确定HA344是PKM2的共价克制剂，对BRAFV600E敏感和耐药的CMM都表示出很强的细胞毒性，而且在体外和体内对异种移植的小鼠都有很强的抗活性。作者还确定IMPDH是另一个必要进一步研讨的HA344靶点。是以，HA344作为一种双重PKM2/IMPDH克制剂，有能够针对癌细胞成长所必须的两种分歧的代谢倾向。（ 100yiyao.com）

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