Cancer Res：E2A调理乳腺癌的干性、转移和医治耐药性

(CSC)被以为与肿瘤的肇端、医治耐药和转移无关。全面相识节制得到和维持癌症茎的机制关于学新的医治办法的倒退至关紧张。E2A碱性螺旋-环-螺旋(BHLH)转录因子与上皮-间充质转化(EMT)和肿瘤停顿相关，但对它们在生物学中的功效奉献的相识仍旧无限。在一种新的PyMT-E2A前提基因敲除小鼠模子和衍生的原代细胞系中，联合体内和体外阐发，作者在这里报道了E2A在的干性、转移和医治耐药中的紧张作用。乳腺中E2A的靶向缺失侵害了PyMT驱动的乳腺肿瘤的肇端才能和去分解潜能，并重大侵害了转移才能。在PyMT起源的细胞系中的机制研讨标明，E2A的作用是通过上调Snai1转录介导的。紧张的是，E2A和SNAIL1的高表白呈现在侵袭性的基内幕胞样乳腺癌中，突显了E2A-Snail1轴与转移性乳腺癌的相关性。此外，E2A因子有助于维持PyMT和人类三阴性乳腺癌细胞的基因组完全性和对PARP克制剂的耐药性。总体而言，这些成果支持E2A转录因子作为值得在乳腺癌中翻译思索的新靶点的后劲。

转移和医治耐药是以后肿瘤学面对的次要挑战。这两个进程都依赖于一小部门细胞()，它们具备有限的自我更新、高侵袭性和对尺度癌症疗法的抵制力。然而，csc生物学的分子机制及其与正常的类似之处尚不完整分明。上皮间充质转化(EMT)是一种细胞可塑性法式，使上皮细胞向间充质样表型转变，具备更强的迁徙和侵袭才能，从而匆匆进转移扩散。EMT的诱导依赖于几条旌旗灯号通路，这些旌旗灯号通路作用于一系列EMT转录因子(EMT-TF)，这些转录因子在组织和依赖的配景下表白分歧。在几品种型的癌症中，EMT也与得到样属性和医治耐药性无关。特殊是，Twist和Snail EMT-TF匆匆进标志物的表白，并赋予正常和转化的乳腺上皮细胞(MECs)启动活性，标明EMT和CSC表型之间存在慎密的互相分割。然而，EMT与干性和转移的分割仍在争执中。对于乳腺癌(BC)，分歧的CSC亚群在乳腺肿瘤中共存，表示出分歧的启动原发(启动细胞[TICS])或转移灶(转移启动细胞[MICS])的才能。在这种环境下，EMT曾经被描写为匆匆进MIC而不是TIC的活性，或许与晚期播散的乳腺细胞的干性加强转移成长有关。是以，必要更好地相识EMT对乳腺CSC活性的奉献，以及分歧的EMTTFs在和转移启动中的详细作用。

E2A卵白(E12/E47)是碱性螺旋-环-螺旋(BHLH)TF家族的成员，由E2A基因(也称为TCF3)编码，通过差别剪接发生。它们严厉节制转录法式，匆匆进B细胞和T细胞谱系的许诺和分解，并参加造血库的维持，这是与B细胞和T细胞相关的表白缺点。与Snail1/Snail2相比，E47亚型是一种无效的E-钙粘卵白克制物和EMT诱导剂，匆匆进了特定的EMT法式和共同的侵袭个性。此外，E47与赖氨酰氧化酶样卵白2(LOXL2)互相作用，后者是转移BC的症结驱动因子，并参加同基因BC模子直达移前生态位的造成。尽管E2A的表白与乳腺癌的预后不良无关，但E2A卵白在BC干性中的意义仍不分明。

E2A调理乳腺癌的干性、转移和医治耐药性

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为了评价特定的EMT-TF，特殊是E2A因子对乳腺CSC生物学的奉献，作者在BC的MMTV-PyMT模子的配景下发生了前提性E2A基因敲除小鼠。采取体内和体外研讨相联合的办法，在这个小鼠模子和原代细胞中，作者将E2A因子界说为BC细胞干性和转移才能的症结调理因子。从机制上讲，E2A卵白通过匆匆进Snai1转录匆匆进停顿。值得注意的是，E2A和SNAIL1在人类基底样乳腺中共表白，增强了上位性E2A-Snail1轴的生物学相关性。此外，E2A参加了基因组稳定性的节制，无利于BC细胞对PARP克制剂olaparib的抗性。总而言之，这些数据界说了一个新的E2A-Snail1轴在转移性BC中的作用，可以在将来的医治战略中加以应用。

综上所述，本研讨标明E2A的EMT-TF在BC的干性、的肇端和转移中起症结作用，表征了一个新的E2A-Snail1轴参加乳腺的产生和去分解，并确认E2A是BC患者新的医治办法中的一个易受攻打的靶点。（ 100yiyao.com）

参考文献