Nature Communications:趋化因子受体CCR5的配体辨认及旌旗灯号转导机制研讨获停顿

免疫细胞的定向迁徙是人体产生和实现免疫应对的需要前提。趋化因子及其受系统统节制细胞的定向迁徙，在病原体的感化与肃清、炎症反馈、细胞及器官的发育、创伤的修复、的造成及转移、移植免疫排挤等方面发扬紧张作用，是今朝医治各种炎症、艾滋病和癌症等疾病的热点靶点。针对趋化因子受体展开构造和功效研讨可为相关药物的开辟提供根底和根据。

趋化因子受体CCR5和多种免疫相关炎症性疾病（如多发性软化症、、动脉粥样软化、移植排挤和性疾病等）、癌症及病原体感化亲密相关，但CCR5的细胞旌旗灯号辨认与转导机制尚未被明白说明。

近日，中国迷信院上海药物研讨所研讨员吴蓓丽课题组、研讨员赵强课题组和研讨员许叶春课题组结合运用单颗粒冷冻电镜技术、X射线晶体衍射法以及动静构象盘算模拟等办法，联合功效试验对CCR5的配体辨认及旌旗灯号转导机制进行了体系研讨：胜利解析了CCR5别离与两种内源性配体（MIP-1α与RANTES）及G卵白的复合物电镜构造，以及CCR5在不联合配体状态下与G卵白的复合物电镜构造，同时还解析了CCR5与MIP-1α的高分辩率晶体构造。该研讨全面体系地阐释了CCR5对内源性配体的辨认机制和对细胞旌旗灯号的转导机制，以及构成性激活状态下的受体激活机制。7月6日，相关研讨结果以Structural basis for chemokine recognition and receptor activation of chemokine receptor CCR5为题，颁发在Nature Communications上。这是吴蓓丽课题组继2013年在Science上颁发的无关CCR5与抗艾滋病药物maraviroc的复合物构造后在趋化因子受体方面的又一研讨结果。

已有研讨标明，趋化因子受体的N端区域对内源性趋化因子的辨认具备紧张意义，但已报道的趋化因子受体构造中均不包括完全的受体N端。该研讨中，研讨职员通过解析CCR5与MIP-1α的复合物高分辩率晶体构造，并联合二硫键交联、分子能源学模拟，说明了CCR5的N端与趋化因子的精密作用形式，为深化懂得趋化因子的特同性辨认机制提供了紧张信息。

通过比拟CCR5别离与两种分歧趋化因子联合的复合物构造，研讨职员发现，与联合MIP-1α的受体相比，CCR5与RANTES联合后其第一和第二个跨膜螺旋向外偏移，配体联合口袋闭口增年夜，从而包容体积较年夜的RANTES的N端。这一发现提示，CCR5跨膜螺旋构象的可塑性为其联合分歧的趋化因子提供构造根底。

与此前解析的CCR5处于非激活态的构造相比，MIP-1α和RANTES的N端拔出到受体的跨膜螺旋口袋中，通过与受体氨基酸Y251造成氢键作用，将受体中的症结氨基酸W248的构象稳定在激活状态。此外，研讨职员还发现，CCR5不联合配体时，受体第二个跨膜螺旋上氨基酸W86的侧链翻转90度，并进一步通过与Y108、Y251、W248等造成疏水互相作用将受体稳定在激活构象，从而匆匆使受体与G卵白联合。该研讨初次说明了趋化因子受体的构成性激活机制。(100yiyao.com）