英国药理学：小檗胺和瓦巴因靶向Na+K+

肝细胞癌(HCC)是一种罕见的预后不良的癌症。晚期单发性的HCC患者可通过手术切除医治，中期HCC可思索经侧医治，早期患者应保举使用分子靶向药物或免疫查看点克制剂进行全身医治。多激酶克制剂索拉非尼仍旧是HCC的一线体系医治之一。索拉非尼作为拉夫-1、因子受体、血管内皮成长因子受体2 (VEGFR-2)、fms样酪氨酸激酶-3和血小板源性成长因子受体β (PDGFRβ)的克制剂，与抚慰剂相比，可缩短早期HCC患者的总生活期数月。是以，索拉非尼单药医治的临床效益是无限的。此外，约40%的HCC患者可从索拉非尼中显著获益，许多应对者得到耐药性，这是化疗和其他分子靶向医治中常常遇到的成绩。索拉非尼耐药的机制是简单的，波及药物摄取和输入，旌旗灯号通路如PI3K和HER3的顺应性再激活，上皮-间充质转化和转录因子如缺氧诱导因子的过表白。进步反馈率和降服索拉非尼耐药将进步索拉非尼医治HCC患者的临床效益。

结合医治是改善、降服耐药性、进步疗效的战略。索拉非尼与贝伐单抗等其他抗血管天生药物结合使用的抗癌后果曾经在中进行了评价。然而，索拉非尼结合贝伐珠单抗医治早期HCC疗效低，毒性年夜。此外，索拉非尼结合mTOR克制剂依维莫司在HCC患者中未能得到临床效益。索拉非尼一线医治和I/IIB/IV类组卵白去乙酰化酶克制剂resminostat对早期HCC的疗效并不优于索拉非尼单药医治。虽然这些实验令人悲观，但索拉非尼结合卡培他滨医治HCC患者的初步II期实验标明，该方案能够是无效和平安的，但必要在更年夜规模的实验中进行验证。今朝仍有需要寻觅其他与索拉非尼协同克制HCC的抗癌药物。

小檗碱是从小檗中拆散进去的一种人造双苄基异喹啉生物碱，用于医治炎症等疾病。值得注意的是，小檗胺已用于临床缓解癌症化疗和放疗惹起的白细胞削减。临床前研讨标明小檗胺对多种人类癌症也有抗癌作用，包含、和HCC。从机制上讲，小黄素能够靶向多种致癌基因，如钙调素激酶2 - γ (camk2 - γ)、BCR-ABL和STA T3。小檗胺作为CaMK2γ的克制剂，可以匆匆进c-myc降解从而克制t细胞淋巴瘤。此外，据报道，小檗胺克制钙和钾电流，这能够波及钠泵Na+/K+- atp酶和钾通道在更高浓度的化合物。Na+/K+-A TPase在简直一切植物细胞中都能无效地转运Na+和K+。此外，Na+/K+-A TPase可作为激活旌旗灯号通路的受体。Na+/K+-A TPase的多个亚基参加了各类癌症的停顿，包含胶质瘤、乳腺癌、HCC、结直肠癌和非小细胞肺癌。以心肌Na+/K+-A TPase为靶点的心苷类药物，如瓦阿拜因、地高辛等，被普遍用于医治充血性心力弱竭和心律变态。以往的研讨标明，心苷在乳腺癌、肺癌和等多种癌症中具备抗癌活性。近年来，以心脏糖苷为根底的抗癌药物anvirzel、UNBS1450、PBI05204和地高辛等曾经进行了。靶向Na+/K+-A TPase是否与索拉非尼协同克制HCC尚不分明。

HepG2细胞转染siControl或siATP1A1， sorafenib和小檗胺处置或不处置48 h，然后流式细胞仪检测

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在本研讨中，作者发现小檗胺和瓦巴因诱导表皮成长因子受体(EGFR)、I型胰岛素样成长因子受体(IGF1R)、细胞外旌旗灯号调理激酶1/2 (ERK1或ERK2)和p38丝裂原激活卵白激酶(p38MAPK)磷酸化，而克制细胞成长。小檗胺对EGFR、IGF1R、ERK1/2和p38MAPK的诱导是通过Na+/K+-A tpase依赖性的Src激活介导的。索拉非尼克制小檗胺和瓦阿拜因诱导Src、ERK1/2和p38MAPK磷酸化，并与小檗胺或瓦阿拜因协同克制HCC细胞增殖和诱导细胞灭亡。小檗胺和索拉非尼结合使用可显著克制小鼠移植瘤的成长。（ 100yiyao.com）

参考文献