Acta Pharmaceutica Sinica B：铁灭亡是抗胃癌作用的一种新机制

起源：本站原创 2021-08-27 15:03

2021年8月27日讯/100医药网BIOON/---铁灭亡是一种随同铁依赖的脂质过氧化反馈的细胞灭亡，是以刺激性铁灭亡能够是医治胃癌的一种潜在战略，急需医治药物

2021年8月27日讯/BIOON/---铁灭亡是一种随同铁依赖的脂质过氧化反馈的细胞灭亡，是以刺激性铁灭亡能够是医治胃癌的一种潜在战略，急需医治药物。济源冬凌草甲素(JDA)是从济源冬凌草中拆散获得的一种人造化合物，具备抗肿瘤活性，抗机制尚不分明，水溶性无限，障碍了其临床利用。在这里，作者展现了一种新的JDA衍生物a2，它可以克制胃癌细胞的成长。在这里，作者的数据提示诱导铁灭亡是介导a2的抗活性的次要机制，a2无望成为医治胃癌的一种有出路的化合物。

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胃癌是第五年夜罕见癌症，也是招致癌症灭亡的第三年夜起因。无限的医治战略，特殊是明白的临床用药，匆匆使抗胃癌新药的倒退。恒久以来，中草药冬凌草始终被独自或与其他中草药配伍用于医治胃肠道疾病。济源冬凌草甲素(JDA)是本课题组初次拆散鉴定的，在申请的专利中定名为Ent-kaurane二萜(I)。然而，与冬凌草甲素一样，JDA的水溶性和较差的生物应用度年夜年夜限定了JDA的临床利用，匆匆使迷信家优化JDA的构造。

为了进步JDA的水溶性和生物应用度，设计合成了一系列JDA衍生物。此中，含有缬氨酸三氟乙酸酯的化合物a2对胃癌细胞具备优越的抗增殖活性。然而，a2的抗癌机制尚不分明，必要进一步研讨。

已有多种研讨报道，胡萝卜烷二萜类化合物通过调理细胞周期、、自噬和转移而发扬抗作用。而、P21、CDK1/2、CDK2和cyclinD1的改动招致细胞周期阻滞，细胞凋亡的产生与bax、、细胞色素c、caspase3/7/9和PARP的表白错乱无关。然而，这些报道次要集中在龙烷二萜的生物学效应上，其作用机制尚不分明。跟着分子生物学的倒退，对位角叉烷二萜类化合物呈现了NLRP3、AKT、BCRABL和过氧化物氧化还卵白I等特同性靶标。是以，今朝仍迫切必要研讨a2的抗癌作用机制。

铁灭亡是一种调理细胞灭亡的模式，其特征是亚铁年夜量积聚和脂质过氧化。SLC7A11和Gpx4是两种症结酶，它们别离通过转运L-胱氨酸到细胞内和削减脂质过氧化来阻止脂质活性氧(ROS)的发生。多种靶向SLC7A11或Gpx4的化合物显示抗癌活性。铁是一种氧化还原活性金属，在细胞内调理优越，铁程度升高在铁灭亡的诱导进程中起着症结作用。是以，诱导铁灭亡是一种毁坏癌细胞的新办法。

免疫组化检测PDX模子组织中Gpx4的表白

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在本研讨中，作者发现一种JDA衍生物a2可以特同性地克制胃癌细胞的成长。机制上，a2通过下降Gpx4，惹起亚铁积聚，从而诱导铁灭亡。此外，作者还发现，铁灭亡的预防无力地抢救了被a2克制的细胞成长。紧张的是，在胃癌患者起源的异种移植(Pdx)模子中，a2具备分歧的克制成长的作用，而gpx4的下调可以预测胃癌对a2的敏理性，从而使a2成为一种很有出路的胃癌医治药物。

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