Current Opinion In Immunology:过继细胞疗法的平安开关

基于过继细胞转移(ACT)的癌症免疫疗法涵盖普遍的办法，包含使用受体修饰和非修饰免疫细胞，它们的独特目的是提供肿瘤反馈性免疫细胞区室。与嵌合抗原受体/工程化（CAR/TCR）T细胞疗法相关的次要不良变乱包含细胞因子开释综合征(CRS)、神经毒性和靶向肿瘤外毒性，而移动物抗宿主病(GVHD)是供体淋巴细胞输注(DLI)的次要限定因素，这些毒性的一部门可以通过调理免疫活性的干涉步伐来削减，而对输注的细胞产物没有特同性。

图片起源：https://doi.org/10.1016/j.coi.2021.07.002

为了在保过夜主免疫活性的同时节制注入的细胞产物，曾经开辟了许多平安开关体系。不行逆地灭活输注的T细胞群的平安开关的晚期例子已用于DLI疗法，此中移动物抗宿主病(GVHD)的产生与输注的T细胞数目相关，基于单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-TK)的他杀开关在DLI医治GVHD的疗效已在临床研讨中获得充沛证明。然而，细胞耗竭体系的不行逆性子象征着任何医治活性在触发开关体系时都邑丢失，晚期开关体系的这种局限性匆匆使设计新颖的平台以可逆和可滴定的方式节制ACT产物的活性。该研讨依据它们采取的调理机制将这些新型开关体系分为五个次要种别，此外，还讨论了它们在潜在免疫原性、临床兼容性、改革现有抗原受体的才能和激活形式方面的劣势和优势。

通过抗原受体的前提表白调理T细胞活性 图片起源：https://doi.org/10.1016/j.coi.2021.07.002

小分子相应性合成转录因子是普遍使用的研讨对象，用于节制位于响应合成启动子上游的目的基因(GOI)的表白，合成转录因子与此类启动子的可逆联合既可以通过构象变动(基于四环素、库马酸盐和米非司酮的体系)，也可以通过小分子诱导的二聚化(基于蜕皮激素、他克莫司环孢素A[FKCsA]、脱落酸和雷帕霉素的体系)。有研讨采取物理刺激的平台，如光和聚焦超声敏感(FUS)体系，用于驱动嵌合抗原受体的表白，在光诱导核易位和二聚化(LINTAD)体系中，蓝光诱导的合成转录因子的二聚化和核转运许可通过定向光节制基因表白，从而节制免疫细胞活性。LINTAD体系使用非人类序列从而发生免疫原性危险，此外，必要重复刺激以维持CAR表白；基于光的体系的一个更根本的限定是光波的组织穿透性较差，即便关于显示最强组织穿透性的赤色和近红外光源，光波也仅限于毫米，而通过使用声波能够会完成更无效的组织穿透，FUS波介导的发烧已被证实可诱导体内Hsp启动子下的感趣味基因的转录。

平安开关体系及其个性 图片起源：https://doi.org/10.1016/j.coi.2021.07.002

使用在卵白质程度起作用的开关体系疾速节制T细胞活性 图片起源：https://doi.org/10.1016/j.coi.2021.07.002

药物诱导的卵白质稳定性节制体系起效快，是以被发起作为通过小分子给药节制CAR-T细胞的替代机制。此类中最罕用的办法包含将卵白质稳定性节制元件，如SMASh、FKBP12F36V、LID和基于锌指的degrons，间接交融到抗原受体的细胞外部分，从而创立敞开开关。为了节制T细胞功效，研讨者设计了一种化学调理通报的SH2通报克制尾(CRASH-IT)开关，不必要对立原受体进行共价修饰，在CRASH-IT设计中，可以区分3个功效组件，独特许可将开关分子递送至抗原受体、克制激活的抗原受体以及基于小分子的开关卵白程度节制。通过这种设计，可以使用稳定性节制域来调理T和自然杀伤(NK)细胞的活性，此外，这种开关可以改装为具备经证明的临床活性的抗原受体，而且与分歧的含有免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)的受体兼容。作为使用不必要抗原受体修饰的卵白质程度开关调理免疫细胞活性的替代办法，曾经开辟出一种小分子诱导的MyD88/CD40二聚化战略(iMC)。在这种节制T细胞活性的战略中，嵌合抗原受体中使用的抗体构造域已被设计为在与小分子互相作用时产生构象变动，从而改动其对目的肿瘤抗原的亲和力。

一些研讨小组报道了拆散抗原受体设计，旨在完成对 CAR-T细胞功效的可逆节制。依据两条多肽链之间互相作用外表在细胞内或细胞外位点的定位，这些办法可以年夜致分为两类：具备细胞内二聚化接口的决裂CAR设计可以设置装备摆设为ON或OFF开关，详细取决于二聚化域的默许交互状态，rapalog (AP21967)、赤霉素和来那度胺别离诱导FRB/FKBP12F36V、GID1/GAI和CRBN-锌指构造域的异二聚化，它们存在于这些开关体系，是以这些体系用作ON开关；“STOP-CAR”分子的两条链中存在的载脂蛋E4/Bcl-XL卵白构造域之间默许的高亲和力互相作用可以通过提供小分子A1331852和A1155463来勾销，从而使这种体系敞开开关。在使用细胞外二聚界面的决裂CAR设计中，肿瘤抗原联合抗体构造域已被一个共同的联合部门所代替，该联合部门可以与体系中基于卵白质的可打针组件互相作用，曾经报道了细胞外决裂CAR战略的一种变动，此中靶向部门和膜联合受体之间的联合依赖于小分子的增加。