Nucleic Acids Research：病毒microRNA簇中的顺式调控

起源：本站原创 2021-08-30 08:46

MicroRNAs(MiRNAs)是一种小的调控RNA，简直参加了一切的生物进程。

MicroRNAs(MiRNAs)是一种小的调控RNA，简直参加了一切的生物进程。尽管它们中的许多是从簇中共表白的，但对于这个组织对它们积聚调控的影响知之甚少。在这项研讨中，作者试图破译一种节制卡波西赘瘤相关疱疹病毒(Kshv)10个凑集的前s表白的调控机制。作者在体外测定了微处置器对单个Pre-miRNA的切割效率，发现Pre-miR-K1和-K3是切割效率最高的Pre-miRNAs。渐变阐发标明，除了发生成熟的miRNAs外，它们对整个miRNAs的优化表白也很紧张。作者证实了这一特征依赖于该地位是否存在规范的PremiRNA，由于可以在功效上用异源的PremiRNA代替PremiR-K1。进一步的体外加工阐发标明，两个茎环在顺式作用，簇因此次序的方式切割的。末了，作者应用该簇的这一个性，通过在表白合成构造或埋伏感化KSHV的细胞顶用基于LNA的反义寡核苷酸靶向Premir-K1来克制整个miRNAs的表白。

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卡波西赘瘤疱疹病毒(KSHV)某人类疱疹病毒8型是一种伽玛疱疹病毒，与卡波西赘瘤、B淋巴瘤或增殖性疾病Castelman病等癌症无关。它的基因组是一个165kb的～dsdna分子，编码 90个开放浏览框架(Orf)和25个成熟的microRNA(MiRNA)。KSHV通过限定病毒基因的表白树立终生继续感化。然而，有一小部门细胞( 3%)支持裂解复制，在某些前提下，KSHV可以从埋伏期从新激活到裂解复制。KSHV复制埋伏期和裂解期之间的动静均衡关于树立胜利的病毒感化、维持埋伏期至关紧张，并与造成等致病效应无关。

乏味的是，一切KSHV前体(前)miRNAs都在统一个多顺反子转录本上表白，这与埋伏期无关。此中10个基因(前miR-k1到-k9和miR-k11)凑集在～4kb的内含子中，位于orf71(v-flip)和kaposin基因之间，并在潜在启动子的节制下表白。Premir-K10和Pre-miR-K12别离定位于kaposin基因的开放浏览框(ORF)和3’非编码区(3’UTR)，并受埋伏启动子和裂解启动子的节制。

KSHV miRNAs可能调理病毒和细胞基因的表白，这些基因对病毒感化和相关疾病至关紧张。在埋伏期年夜量表白，它们间接参加病毒的维持，例如间接或直接地通过靶向NF-kB路径，复制和转录激活因子(Rta)，这是病毒从新激活的症结。它们还通过调理、血管天生或细胞周期来匆匆进的产生。末了，KSHV miRNAs还通过调理宿主免疫反馈来加强免疫回避和病毒致病作用。

虽然今朝对KSHV miRNAs功效的研讨非常沉闷，但对这些症结病毒因子的表白调控还没有一个精确的意识。在植物体内，miRNA的生物产生是一个多步调的进程，包含RNaseIII酶的两个成熟进程。Mirna基因通常由rna聚合酶ii转录成几千个碱基的长低级转录本(pri-mirna)，它可以含有一个或几个mirna前体发夹(pre-mirna)。起首，pri-miRNA由微处置器在细胞核中处置，包含RNaseIII型酶DROSHA及其辅因子Dgcr8。在输入到细胞质后，前miRNA被另一种与TRBP相关的RNaseIII酶Disher进一步加工。终极的成果是miRNAs的双链(5p和3p)，此中一条链优先联合到Argonaute卵白中，造成RISC复合体，然后RISC复合体可以被定向到靶mRNAs。存在miRNA生物产生的替代路径，例如不依赖于DROSHA的Mirtron的处置或依赖于DICER的Ago2依赖的miR-451裂解。

微处置器对KSHV聚簇前mirna体外成熟的能源学阐发

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末了，作者开辟了一种基于锁定核酸(LNA)寡核苷酸的反义战略，在转录后下调整个KSHV miRNA簇的表白。使用针对前miR-K1序列5p或3p的LNA，作者胜利地显著下降了转染合成构建物的细胞中凑集的KSHV miRNAs程度。作者还标明，在KSHV感化的细胞中，当LNA靶向Pre-miR-K1时，来自簇的新合成miRNAs的程度显著降低，这标明这能够是一种有用的战略来阻断感化细胞中的整个簇。（ 100yiyao.com）

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