J Extracell Vesicles: 雄激素改动前列腺癌细胞外小泡和小RNA的异质性 |
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起源:本站原创 2021-08-30 08:46
前列腺癌细胞的增殖和存活是由雄激素受体(AR)与雄激素类固醇激素联合后驱动的。前列腺癌细胞的增殖和存活是由雄激素受体(AR)与雄激素类固醇激素联合后驱动的。节制AR旌旗灯号轴是前列腺癌医治的重点,是以,相识雄激素和AR在细胞外小泡(EV)排泄和运输中的作用是至关紧张的。在本研讨中,作者报道了早期转移性前列腺癌患者血浆中CD9和前列腺特同性膜抗原(PSMA)双阳性的血浆起源的轮回小泡增多,而CD9和CD63小细胞外小泡(S-EVs)的双阳性在局限性前列腺癌患者中显著添加。双氢睾酮(DHT)和临床拮抗剂苯扎鲁胺(ENZ)处置雄激素改动了AR表白前列腺癌细胞中CD9阳性S-EV的异质性和年夜小,而分歧处置组对总S-EV总数和卵白含量的评价没有改动。此外,激素刺激对S-EVS的小RNA货品有强烈而特异的影响。共有543个小RNA受雄激素调控,包含miR-19-3p和miR-361-5p。对S-EVS异质性和小RNA载量的阐发能够为前列腺癌提供临床利用,并为进一步相识去势耐受前列腺癌雄激素靶向医治的耐药机制提供信息。
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前列腺癌是环球第四种最罕见的癌症,2018年有130万男性确诊,3600人灭亡。简直一切的前列腺癌都表示出雄激素依赖性成长,是以,雄激素褫夺疗法(ADT)是早期前列腺癌的次要医治办法。ADT旨在通过阻止核转录因子雄激素受体(AR)的激活来克制成长。绝年夜多半男性最初对ADT有反馈,但停顿是不行防止的,表示为前列腺特同性抗原(PSA)程度升高、新的病变或进行性症状。这种致命的表型被称为去势抵制前列腺癌(CRPC),但仍旧是由继续的AR旌旗灯号驱动的。是以,AR轴仍旧是转移性CRPC患者的症结医治靶点。据报道,一些因素参加了CRPC的倒退,如AR扩增、AR剪接变异体的表白、AR渐变、性腺外雄激素合成、AR协同调理活性加强以及进一步激活AR通路的旌旗灯号级联上调。
细胞外小泡(EVS)由细胞排泄到细胞外情况和体轮回中。EVS简直由一切细胞排泄,含有脂膜包裹的细胞身分。EVS可以将多种生物活性身分(包含卵白质、脂质、代谢物和核酸)保送到附近或远处的细胞。在如许做的进程中,ev曾经被证实是细胞内稳态和疾病病理生物学的症结。一些研讨标明,细胞在遭到激素、药物、钙或神经酰胺等特定类脂类刺激时可以排泄EV。作者研讨了最无效的雄性激素双氢睾酮(Dht)和临床上用于医治慢性的非甾体AR拮抗剂苯扎鲁胺(Enz)对小EV(直径30-150 nm)卵白含量的影响。DHT是最无效的雄性激素,可激活ar介导的旌旗灯号,并影响调控增殖和生活的靶基因的mRNA和卵白表白。排泄的s - ev可在雄激素缺乏的环境下加剧前列腺癌细胞的增殖。作者证实了DHT添加了前列腺癌细胞总S-EV中CD9的品貌。然而,DHT对S-EVS和其他S-EVS货品组分的异质性的影响尚不分明。
在过来的几年里,技术曾经呈现,并被用于EV,特殊是那些可能对单个EV进行阐发的技术。这些技术为以跨膜卵白为根底的EV的特征提供了能够性,例如最丰厚的Tetraspanins。科瓦尔等物证明使用Tetraspanin特同性抗体从树突状细胞中拆散EV可以从S-EV亚群中拆散出分歧的卵白质。此外,一项活体成像技术也证实了CD9阳性(CD9+)和CD63阳性(CD63+) ev之间的差别,此中CD63+ ev可以通过刺激HeLa细胞中的组胺H1受体而诱导。相比之下,CD9+电动车则不受影响。以往的自力研讨报道,EV标志物表白于团圆的亚细胞定位,并具备特定的生物学功效。
雄激素作用下LNCaP细胞的扫描电镜图像
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亲本细胞外表的成像阐发,如原子力显微镜和扫描电镜,曾经被用来帮忙表征EVS的排泄。扫描电镜对LNCaP细胞外表的阐发标明,在增加CSS的培育基中缺乏DHT可以激活EV从细胞外表萌生。另一方面,dht的退出添加了细胞的外表积,并诱导了质膜崛起丝状足的存在,这一点在增加全血清的培育基中成长的细胞和任何dht处置的细胞中也可以察看到。作者用流式细胞仪对细胞膜上是否存在Tetraspanin EV标记物进行了定量测定。作者发现DHT处置的LNCaP细胞外表CD9和CD63的均匀荧光强度(MFI)显明高于CSS、CSS+ENZ或CSS+DHT+ENZ中成长的细胞,CD9和CD63的均匀荧光强度(MFI)显明高于CSS、CSS+DHT+ENZ和CSS+DHT+ENZ。( 100yiyao.com)
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