SEMIN IMMUNOL:养分供给和饮食对肿瘤微情况中T细胞的代谢调理

用于医治癌症的免疫查看点阻断(ICB)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等免疫疗法的最新停顿令人兴奋，由于它们可能在多种癌症中发生耐久且能够治愈的反馈，这些发现曾经确定免疫体系可能打消肿瘤，并使人们对肿瘤与免疫体系互相作用和回避免疫体系毁坏的机制有了更好的懂得，虽然还不完全。鉴于T细胞在免疫医治中的焦点作用，说明节制肿瘤中T细胞功效细胞的内涵和外在因素将匆匆进免疫疗法的倒退从而在更多患者中树立耐久的反馈，而这此中的一个因素是推陈出新。

推陈出新是一组根本的细胞进程，不仅维持细胞的存活和增殖，并且作为细胞解释其地点情况的一种伎俩，同时，养分感应答于T细胞至关紧张，这些T细胞必需浸透到具备代谢挑战性的肿瘤微情况(TME)中，并在这些顽劣前提下扩大以打消癌细胞。

图片起源：https://doi.org/10.1016/j.smim.2021.101485

该研讨引见了与细胞代谢相关的T细胞耗竭，然后讨论了与T细胞代谢和功效相关的肿瘤和生物体程度的养分可用性，为抗肿瘤免疫中的代谢研讨和靶向提供了实际根据。

受损的生物能量学是T细胞衰竭的标记 图片起源：https://doi.org/10.1016/j.smim.2021.101485

在继续性抗原和T细胞抗原受体(TCR)旌旗灯号存在的环境下，例如在肿瘤或慢性感化中，细胞毒性T细胞得到衰竭表型，其特征是克制性受体（例如法式性灭亡受体1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关卵白4(CTLA-4)、T细胞免疫球卵白和含粘卵白构造域的卵白3(TIM3)和淋巴细胞活化基因3(LAG3)）的表白添加，以及削减效应细胞因子的发生（例如肿瘤坏死因子(TNF)、烦扰素γ(IFNγ)和白介素2(IL-2)）和增殖。

该研讨从癌症和慢性感化的试验模子中发现，T细胞耗竭是一系列分子亚型，其特征在于分歧的外表标记物和转录谱，高迁徙组非组卵白盒(HMG-box)的转录因子胸腺细胞选择相关高迁徙率群盒卵白(TOX)已被确定为诱导衰竭T细胞分解的症结转录因子，跟着这些抗原特同性细胞进一步分解为更多的终末耗竭细胞(TCF1-PD1high)，TOX表白继续，细胞上调额定的共克制分子（TIM3、LAG3、T细胞免疫球卵白和ITIM构造域卵白(TIGIT)、簇分解抗原101(CD101)），进一步限定增殖和效应功效。

养分可用性和代谢运动与细胞旌旗灯号的整合 图片起源：https://doi.org/10.1016/j.smim.2021.101485

T细胞应用葡萄糖作为碳的次要起源来发生ATP并维持多种代谢路径，葡萄糖代谢的调理关于恰当的T细胞亚群分解很紧张。PD-1旌旗灯号在许多衰竭表型呈现之前克制糖酵解代谢，标明代谢重组是CD8+T细胞衰竭的症结构成部门，然而，代谢重组的光阴、继续光阴和幅度在这个进程中也起侧重要作用。在活化的CD8+T细胞中增强糖酵解代谢会侵害恒久存活和抗原再攻打后的扩增，而在糖酵解克制剂2-脱氧葡萄糖(2-DG)存在下激活CD8+T细胞可匆匆进分解为长寿命影象T细胞，异样的，CD4+T细胞谱系（辅助性T淋巴细胞1(Th1)、Th2 和Th17）是高度糖酵解的，用2-DG克制糖酵解会使CD4+T细胞向调理性T细胞(Treg)分解。

除了能量学之外，葡萄糖还支持组卵白修饰所必须的代谢中心体的合成，例如细胞溶质乙酰辅酶A，这是Th1细胞中IFNγ启动子和基因体的组卵白乙酰化所必须的。另一方面，丙酮酸到乳酸的转化和氧化磷酸化(OXPHOS)发生NAD+，这是组卵白去乙酰化酶(HDAC)的缄默信息调理因子(SIRT)家族的需要辅因子，SIRT1通过来乙酰化Treg分解的次要调理因子叉头框卵白P3(FOXP3)来克制Treg功效从而招致其降解。

肿瘤微情况中的养分可用性受肿瘤内涵和外在因素的影响 图片起源：https://doi.org/10.1016/j.smim.2021.101485

除了肿瘤和组织程度的转录中介因子(TIF)差别之外，有研讨将确定的氨基酸取代人造卵白质起源替代小鼠饲料后显著改动了血浆和TIF中的养分身分，标明膳食养分素从轮回通报到TME，然而，膳食养分素在多年夜水平上可以改动肿瘤的养分情况仍旧是未知的。此外，虽然有证据标明瘦削和II型糖尿病(T2D)等代谢疾病是多种癌症的真正风险因素，但错乱的全身代谢若何影响肿瘤中的免疫反馈尚不分明。

肿瘤内T细胞阅历的代谢情况受微情况内各类细胞类型的影响，高度糖酵解的癌细胞耗费葡萄糖并开释乳酸，有助于克制细胞毒性T细胞；癌细胞和骨髓细胞也会耗费T细胞功效所必须的氨基酸；脂肪细胞和癌细胞作为肿瘤内脂质的起源，支持调理性T细胞代谢进一步匆匆进免疫克制情况，进入全身代谢并达到肿瘤的饮食养分素和微生物群衍生代谢物关于肿瘤而言是外在的，这有助于肿瘤中代谢物的可用性。

该研讨突出了T细胞顺应分歧养情况的惊人才能，然而，这些顺应能够是耐受性的，是以在肿瘤和免疫医治的配景下是不行取的，强调了必要使用心理相关模子来研讨癌症中的免疫代谢，通过这些模子来归纳综合细胞和代谢异质性以及全身代谢的奉献。（100医药网 bioon）