聚焦WCLC!吴一龙团队的声响：基于脑脊液液体活检的脑膜转移婚配靶向医治

起源：医药魔方 2021-09-21 13:11

国内肺癌研讨协会（IASLC）主理的第22届天下肺癌年夜会（WCLC）在线上炽热召开，WCLC是国内上肺癌畛域内最负盛名的学术会议之一。会议时代，“液体活检在NSCLC患者的临床利用”口头申报专场（Oral Presentation Session）上，来自广东省肺癌研讨所吴一龙传授团队的郑媚美博士、黎扬斯大夫申报了一项题为“EGFR渐变NSCLC患者承受奥希

国内肺癌研讨协会（IASLC）主理的第22届天下肺癌年夜会（WCLC）在线上炽热召开，WCLC是国内上肺癌畛域内最负盛名的学术之一。

会议时代，“液体活检在NSCLC患者的临床利用”口头申报专场（Oral Presentation Session）上，来自广东省肺癌研讨所吴一龙传授团队的郑媚美博士、黎扬斯大夫申报了一项题为“EGFR渐变NSCLC患者承受奥希替尼医治软脑膜转移停顿后基于脑脊液cfDNA的婚配靶向医治[1]”的转化研讨结果。

软膜脑转移是肺癌最重大的并发症之一，奥希替尼CNS停顿的后续医治尚且空缺——这项研讨从上述两个理论临床成绩动身，仿佛有些“剑走偏锋”。研讨者为何选定这一小众偏向？若何懂得“婚配的靶向医治”？这项小样本的回想性阐发关于进一步摸索有何启示？

上面让咱们相识一下该研讨展开的配景，以及吴一龙传授团队对本研讨的心得领会。

研讨配景：小众但存眷度高的辣手难题

2020年10月，吴一龙传授团队在IASLC民间期刊Journal of Thoracic Oncology颁发了一篇“基于脑脊液（CSF）基因渐变特征预测奥希替尼关于EGFR渐变NSCLC脑膜转移疗效[2]“的研讨成果。

JTO刊发同期述评：嫡之城：脑脊液提醒NSCLC软脑膜转移分子特征的利用

这项研讨提示，脑脊液作为一种脑膜转移的液体活检方式，在预测靶向药物颅内疗效方面具有一定的可行性；然而，尽管奥希替尼对脑膜转移NSCLC的后果较好，但一旦耐药之后，尚且缺乏疗效比拟好的医治选择。基于上述配景，研讨者进一步存眷奥希替尼耐药后的脑膜停顿的NSCLC患者，即本次WCLC年夜会入选Oral的研讨。

在国内范畴以及在中国，奥希替尼从二线到一线的利用越来越普遍，无关耐药后的医治形式仍旧在摸索傍边。“咱们团队选择此中一种停顿形式——CNS停顿中的脑膜转移停顿，是一个尽管小众、然则存眷度比拟高、也是临床比拟辣手的成绩。“郑媚美博士奉告医药魔方，“广东省肺癌研讨所从2014年开端成立了一个课题组，重点存眷脑膜转移的临床转化研讨，本次年夜会上当选中作为oral的结果，是基于后期积聚、在该研讨偏向上的一点停顿。”

三年夜亮点：分子特征、耐药机制和医治形式

本次WCLC长进行口头申报的研讨，共归入112例承受奥希替尼80 mg医治失败、伴有软脑膜转移 (LM) 的EGFR渐变NSCLC 患者，终极81例以LM为停顿部位的受试者被归入阐发。这些患者随后承受了婚配的靶向医治和未经婚配的医治：

郑媚美博士指出，从成果下去看，这项研讨次要有三个方面值得存眷：

一是奥希替尼耐药后脑膜转移的分子特征，咱们可以看到分歧于颅外的共同渐变，包含潜在的耐药机制；

二是一旦潜在的耐药机制检出，是否采取针对该耐药机制的医治可节制脑膜转移？今朝数据提示有部门患者可以获益，尤其是临床症状的缓解；

三是耐药后是否可以在保留奥希替尼的根底上结合其他医治形式如化疗等，今朝数据提示仿佛持续奥希替尼更优。

末了，郑博士特殊强调，“这项研讨是基于一个比拟小的样本量的回想性研讨，下确凿的论断仍必要前瞻性的、更年夜样本量的研讨”。

研讨假说：特殊针对“CNS转移”的婚配靶向医治形式

2021年7月，国内肺癌研讨协会（IASLC）宣布了早期NSCLC的液体活检共鸣[3]，次要是基于血浆的液体活检；而对基于脑脊液的液体活检以及在CNS转移的利用，今朝在该共鸣中仍旧只是一个研讨偏向——联合这一配景，或者更能懂得这项研讨的转化代价。

图：驱动基因阳性的NSCLC靶向医治得到性耐药后的液体活检和组织再活检（起源：JTO）

郑博士表现，“既往研讨提示CNS转移具备共同的分子特征，颅外活检无奈无效地反映颅内，即基于血浆的液体活检能够无奈精准地指导CNS转移的医治，但今朝少少报道基于颅内的分子特征指导CNS转移医治的研讨和证据，这也是咱们以为的“婚配的靶向医治”在CNS转移的缺口。

此前研讨提示，脑脊液-T790M可以预测奥希替尼对脑膜转移的疗效，本研讨则是进一步针对奥希替尼耐药后的患者，两项研讨成果接踵对应的是如许一个假说：可测验考试对CNS转移进行婚配靶向医治的诊治形式。

进一步来说，基于血浆的液体活检带给脑脊液液体活检的启示在于，除了便当性、低创伤之余，液体活检终极的代价应该落到预测医治疗效、提示生活预后。

今朝，已有十分充沛的证据提示血浆液体活检可以弥补组织活检、到达指导医治的作用；关于脑脊液来说，自创如许的研讨思绪，应该进一步证实脑脊液检出的分子变异关于指导医治的代价，或者是可以靶向的driver、或者是druggable的耐药位点，绝对应的医治终极可以无效地节制颅内转移。本次入选oral的研讨便是起到如许的一个提示作用。

启示将来：转化和前瞻，解读和整合

本次入选oral的研讨在论断部门表现，基于CSF NGS 的婚配疗法，将来能够会被思索用于奥希替尼医治后产生LM 停顿的患者。对此，吴一龙传授团队解释道：

“基于CSF NGS 的婚配疗法的内涵逻辑是：CSF切实其实可以检出既往比拟明白的奥希替尼的耐药机制；基于此，本项研讨也发现某些患者可以从婚配医治傍边获益，尤其是临床获益。

但一方面奥希替尼耐药后的医治形式仍在摸索中，尤其是biomarker-based patient selection；另一方面CNS转移本就比拟特别，包含血脑屏蔽对药物起效能够有影响、今朝尚未完整同一疗效评价尺度、以及有症状和无症状两种状态下局部医治的干涉等。再加上这是一个回想性研讨，是以要谨严地防止过火解读和利用成果，咱们真正愿望的是这项研讨起到一个启示将来摸索偏向的作用。”

关于转化研讨而言，From bench to bed是永久的话题。将来摸索偏向详细指的是什么？吴一龙传授团队以为，应该从preclinial model的角度摸索CSF检出的分子变异是CNS转移的驱动渐变照样passenger渐变，是否可以干涉；再进一步通过前瞻性的研讨证明干涉这些变异可以给CNS转移的患者带来获益。这能够还有一段比拟长的路要走。

末了，临床关于液体活检的理论利用前景又是若何对待的呢？吴一龙团队乐观地表现，今朝国际一些医药公司的ctDNA检测技术已可和欧美其它获FDA认可的技术媲美，比方本年刚刚颁发的SEQC2名目评价了分歧ctDNA检测平台的稳定性和靠得住性（由提议），来自中国的平台成果表示优越；脑脊液ctDNA的检测分歧于血浆ctDNA，仅必要比拟低的深度即可笼罩多半罕见的热门渐变。

不外，关于临床研讨者来说，有个很紧张的成绩能够是：面临异样靠得住的基因检测申报，若何解读和整合分歧平台上的成果？这能够必要家当界和临床研讨者更多的单干摸索。(100yiyao.com）

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