Glia：小分子克制剂SRI

2021年9月29日讯/BIOON/---神经炎症可以好转、创伤性脑毁伤或脊髓毁伤的成果，并减速诸如肌萎缩性侧索软化症（ALS）、帕金森病或阿尔茨海默病之类的神经退行性疾病。这标明限定神经炎症能够代表了一种有愿望的医治由神经炎症驱动的神经体系疾病和神经性痛苦悲伤的新办法。

在一项新的临床前研讨中，美国阿拉巴马年夜学伯明翰分校医学博士Peter King和医学博士Burt Nabors及其共事们发现他们的小分子药物SRI-42127可能无效地削弱神经炎症的触发因素。这些在胶质细胞培育物和小鼠中的试验如今翻开了在急性和慢性神经毁伤模子中测试SRI-42127的年夜门。相关研讨成果于2021年9月17日在线颁发在Glia期刊上，论文题目为“SRI-42127, a novel small molecule inhibitor of the RNA regulator HuR, potently attenuates glial activation in a model of lipopolysaccharide-induced neuroinflammation”。

胶质细胞是中枢神经体系（CNS）中的非神经元细胞，它们帮忙支持和维护神经元。此中的一类称为小胶质细胞的胶质细胞是年夜脑巨噬细胞，对毁伤或感化作出反馈。King和Nabors说，“小胶质细胞和星形胶质细胞是中枢神经体系中的症结细胞，当它们被激活时，通过火泌有毒的包含细胞因子和趋化因子的炎症介质来推进神经炎症的产生。”

King和Nabors曾经单干了25年，研讨引发神经炎症的机制以及神经炎症在神经毁伤、退行性疾病和癌症中的作用。他们说，这项新的研讨树立在他们先前的发现之上，即小胶质细胞和星形胶质细胞依赖于一种名为HuR的症结RNA联合卵白，它能维护编码炎症介质的信使RNA（mRNA）不被降解，并匆匆进它们翻译成卵白质。

当年夜脑或脊柱中被激活的小胶质细胞和星形胶质细胞排泄诸如IL1β、IL-6、TNF-α、iNOS、CXCL1和CCL2之类的细胞因子和趋化因子时，就会产生神经炎症。编码这些匆匆炎旌旗灯号卵白的mRNA含有的富含腺嘌呤和尿嘧啶的身分（adenine- and uridine-rich element, ARE）调控着它们的表白。

King、Nabors及其共事们之前已发现HuR是一种与ARE联合的RNA调理卵白，在调理炎症细胞因子发生方面起着次要的踊跃作用，使得它成为神经炎症的一个次要节制点。

HuR通常凑集在胶质细胞的细胞核中。然而，当胶质细胞被激活时，HuR会从细胞核直达出并进入细胞质，在那边它可以匆匆进神经炎症细胞因子和趋化因子的发生。

在曩昔的研讨中，King、Nabors及其共事们还证明HuR在急性中枢神经体系疾病脊柱毁伤和时代会从星形胶质细胞的细胞核直达移进去。他们还发现，在慢性中枢神经体系疾病ALS中，它也会从小胶质细胞的细胞核直达移进去。

紧张的是，HuR单体不克不及通过核膜，而核膜是细胞核和细胞质之间的调理性膜屏蔽。只有由两个单体HuR分子偶联在一路而造成的HuR二聚体能力够从细胞核转移到细胞质中。这一常识使位于阿拉巴马州伯明翰市的Southern Research公司和阿拉巴马年夜学伯明翰分校的单干研讨得以进行：应用高通量挑选，确定了能克制HuR二聚体的小分子药物SRI-42127。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

在这项新的研讨中，King、Nabors、Natalia Filippova博士及其共事们使用脂多糖（LPS）来激活胶质细胞以启动炎症级联反馈，来测试SRI-42127的生物相关性。这些作者发现，在组织培育物和小鼠体内，用SRI-42127处置克制了LPS激活的胶质细胞中HuR从细胞核向细胞质的转移。SRI-42127还显明削弱了匆匆炎介质的发生，包含细胞因子IL1β、IL-6、TNF-α和iNOS，以及趋化因子CXCL1和CCL2。

此外，SRI-42127克制了小鼠年夜脑中的小胶质细胞的激活，它减弱了中性粒细胞和单核细胞从血脑屏蔽外招募到中枢神经体系。中性粒细胞和单核细胞进入中枢神经体系可以加剧年夜脑或脊髓的炎症。总之，SRI-42127穿透了血脑屏蔽并迅速克制了神经炎症反馈。

在与阿拉巴马年夜学伯明翰分校文理学院生理学系副传授Robert Sorge博士单干的未颁发的研讨任务中，King和Nabors发现SRI-42127对削减由小胶质细胞诱导的神经炎症引发的神经性痛苦悲伤有潜在的无益作用。他们说，“这将是一种医治痛苦悲伤的非阿片类药物办法。”

将来任何潜在的临床医治必要精密的操作

King和Nabors说，“在中枢神经体系疾病中医治性靶向胶质细胞是一种均衡行动，由于这些细胞也发扬着神经维护和神经可塑性的作用，这取决于中枢神经体系毁伤的复原阶段或神经退行性疾病所处的阶段。在脊髓毁伤、创伤性脑毁伤或后的初始阶段，胶质细胞的匆匆炎性激活会好转继发性组织毁伤，并触发招致慢性精神病感性痛苦悲伤的通路，这与胶质细胞发扬维护性作用的更慢性阶段造成比照。在ALS和阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，胶质细胞也在疾病进程中饰演着不时变动的脚色。”