J IMMUNOTHER CANCER:一流的CD11b调理剂GB1275：实体瘤免疫医治组合的根本原理

起源：100医药网 2021-09-29 16:58

虽然免疫查看点克制剂(ICI)彻底改动了癌症医治，但并非一切肿瘤都对此类医治敏感，许多患者在医治时代难治或发生耐药，肿瘤微情况(TME)中存在免疫克制性骨髓细胞是招致对ICI和其他抗癌疗法发生耐药性的因素之一。

虽然免疫查看点克制剂(ICI)彻底改动了癌症医治，但并非一切肿瘤都对此类医治敏感，许多患者在医治时代难治或发生耐药，肿瘤微情况(TME)中存在免疫克制性骨髓细胞是招致对ICI和其他抗癌疗法发生耐药性的因素之一。

髓源性克制细胞(MDSC)是未成熟髓系细胞的异质群体，由髓系祖细胞、单核细胞、未成熟巨噬细胞和粒细胞构成，次要以其免疫克制功效为特征，MDSC的两个最罕见亚群是粒细胞MDSC，也称为多形核(PMN)-MDSC和单核MDSC (mMDSC)。MDSCs在癌症患者的肿瘤和淋巴组织中积聚并可以分解为肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)，依据存在的刺激表示出普遍的肿瘤克制和肿瘤匆匆进活性，这些表型通常被称为M1（经典激活）或M2（替代激活），年夜多半TAM显示M2样特征。

图片起源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003005

TAM和MDSC在试验和相关临床研讨中都波及对尺度照顾护士化学疗法和免疫疗法的耐药性，轮回MDSC和肿瘤驻留TAM的基线程度升高与早期临床分期、转移状态和各类顺应症的较差医治成果相关，此外，医治惹起的基线MDSC程度调理与反馈相关。该研讨阐发了预防TME中MDSC积聚和免疫克制活性的医治办法，特殊存眷GB1275，一种分解抗原簇分子11B(CD11b)的变构调理剂，今朝正在为复发或难以承受尺度照顾护士(SOC)和ICI医治的实体瘤患者开辟。

GB1275的作用机制 图片起源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003005

GB1275对TME的影响 图片起源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003005

GB1275（曩昔称为ADH-503）是leukadherin-1的盐模式，可能稳定处于活性状态的CD11b，与克制分歧，CD11b的激活不必要整合素的饱和，是以，使用GB1275有愿望可能降服晚期专一于克制的CD11b靶向战略的剂量挑战。GB1275与CD11b的αA构造域中的变构口袋联合，并将CD11b稳定在其配体联合所需的活性构象中，通过改动CD11b构象，GB1275加强CD11b介导的对血管内皮细胞间粘附分子1(ICAM-1、CD54)的粘附，从而减弱外渗和跨内皮骨髓细胞迁徙到发炎组织中。此外，通过调理TAM中的CD11b旌旗灯号传导，GB1275可能添加烦扰素相关因子(IFNα1、IFNβ、CXCL9和CXCL10)和抗原呈递/共刺激复合物(MHC-I、MHC-II、CD80和CD86)的表白程度，同时下降免疫克制基因(IL10、TGFβ和精氨酸酶-1)的表白，是以，GB1275对CD11b的变构调理招致TAM极化向匆匆炎和抗原呈递表型的转变，加强烦扰素反馈并匆匆进肿瘤部位的T细胞召募和激活。

实体瘤中的CD11b表白谱 图片起源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003005

基于这些初步的机制研讨者发现，以CD11b+MDSCs年夜量浸润为特征并在查看点克制剂耐药性中表示出依赖MDSCs的肿瘤类型能够会受害于GB1275，包含胰腺导管腺癌(PDAC)、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌(CRC)、胃癌和食道癌。在癌症基因组筹划PanCancer阐发数据集中的各类肿瘤类型中证明了Itgam（Mac-1复合体的CD11b亚基的基因编码）信使RNA程度升高，此中PDAC和肺腺癌表示出特殊添加的绝对表白，研讨者通过免疫组织化学对PDAC、CRC和胃癌的CD11b+浸润的评价标明CD11b+MDSC在代表性肿瘤切片中的异质浸润，与先前颁发的数据一致此外，结直肠癌和胃肿瘤的亚群表示出CD11b+浸润的添加，在某些环境下代表超过25%-50%的细胞群。

在1/2期临床研讨中选择肿瘤类型（MSS-CRC、mPDAC、TNBC、转移性CRPC、胃癌和食管癌）是基于高度未知足的需求，特殊是在对ICI的反馈差、预后差、而且今朝缺乏其他无效的医治办法。因为该研讨包含CD11b高表白程度的肿瘤以及据报道TAM和MDSC参加肿瘤停顿的肿瘤，这两种都被以为是GB1275医治的优越候选者，是以可以很好地提供无关CD11b调理在癌症医治中进一步无效的信息。（100医药网 bioon）

参考文献

David G DeNardo et al. . Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2021 Aug 27) doi：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003005

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