Front Aging Neurosci：罗勒中的人造化合物葑醇削减阿尔茨海默病中的神经毒性

2021年10月9日讯/BIOON/---在一项新的临床前研讨中，来自美国南佛罗里达年夜学和威克丛林年夜学医学院等研讨机构的研讨职员指出作为一种在包含罗勒（basil）在内的一些动物中含量丰厚的人造化合物，葑醇（fenchol）可以帮忙维护年夜脑免受阿尔茨海默病病理的影响。他们发现了一种与肠道微生物组无关的感应机制，解释了葑醇若何削减阿尔茨海默病年夜脑中的神经毒性。相关研讨成果于2021年10月5日在线颁发在Frontiers in Aging Neuroscience期刊上，论文题目为“Activation of Microbiota Sensing – Free Fatty Acid Receptor 2 Signaling Ameliorates Amyloid-β Induced Neurotoxicity by Modulating Proteolysis-Senescence Axis”。

新的证据标明短链脂肪酸（SCFA）---由无益的肠道发生的代谢物，是结肠内细胞的次要养分起源---有助于年夜脑安康。在患有轻度认知阻碍和阿尔茨海默病（最罕见的聪慧模式）的老年患者中，SCFA的品貌通常会下降。然而，这种SCFA的削减是若何匆匆成阿尔茨海默病停顿的，在很年夜水平上仍旧是未知的。

通过血液达到年夜脑的肠道衍素性SCFA可以联合并激活游离脂肪酸受体2（FFAR2），这是一种在称为神经元的脑细胞外表上表白的细胞旌旗灯号分子。论文通信作者、南佛罗里达年夜学莫尔萨尼医学院神经内科与脑修复传授Hariom Yadav博士说，“咱们的研讨初次发现，这些微生物代谢物（SCFA）对FFAR2感应机制的刺激无利于维护脑细胞免受与阿尔茨海默病相关的β淀粉样卵白（Aβ）的毒性积聚。”

阿尔茨海默病的两个标记性病理之一是Aβ的软化堆积，它们在神经细胞之间凑集在一路，在年夜脑中造成淀粉样卵白斑块。另一种是tau卵白在脑细胞中的神经纤维缠结。这些病理征象匆匆成了神经元的损失和灭亡，终极招致阿尔茨海默病的产生，这是一种以影象、思想才能和其他认知才能丢失为特征的神经退行性疾病。

Yadav博士和他的单干者们深化研讨了分子机制，以解释肠道微生物组和年夜脑之间的互相作用若何能够影响年夜脑安康和与年龄无关的认知才能降低。Yadav博士说，在这项研讨中，他们着手揭开FFAR2在年夜脑中“先前未知”的功效。

这些作者起首发现，克制FFAR2受体（从而阻断其“感知”神经元里面情况中的SCFA并在细胞内通报旌旗灯号的才能）有助于Aβ卵白的异常沉积，从而招致与阿尔茨海默病无关的神经毒性。

他们随后对超过144000种人造化合物进行了年夜规模的虚构挑选，以寻觅可能模拟肠道微生物群发生的SCFA在激活FFAR2旌旗灯号方面的雷同无益后果的潜在候选化合物。Yadav博士指出，确定一种替代SCFA的人造化合物以最佳方式靶向神经元外表上的FFAR2受体十分紧张，由于肠道和其他器官中的细胞在通过血液轮回达到年夜脑之前就曾经耗费了年夜部门这些微生物代谢产品。

Yadav博士及其团队将15种次要候选化合物放大到最无效的一种。葑醇是一莳植物起源的赋予罗勒芬芳气息的化合物，它最能与FFAR的活性部位联合以刺激它的旌旗灯号传导。

应用人类神经元细胞培育物以及奇丽隐杆线虫和阿尔茨海默病小鼠模子展开的进一步试验标明，葑醇通过刺激FFAR2旌旗灯号传导，即肠道微生物组感应机制，显著削减了适量的Aβ积聚和神经元的灭亡。当这些作者更细心地研讨了葑醇若何调理Aβ诱导的神经毒性时，他们发现该化合物削减了苍老的神经细胞，即通常在患有阿尔茨海默病患者的年夜脑中发现的“僵尸细胞”。

葑醇与FFAR2活性位点联合，它的神经维护作用依赖于FFAR2旌旗灯号通路，图片来自Frontiers in Aging Neuroscience, 2021, doi:10.3389/fnagi.2021.735933。

僵尸细胞结束复制并迟缓灭亡。与此同时，Yadav博士说，它们在患病和苍老的器官中沉积，发明了一种毁坏性的炎症情况，并向附近的安康细胞发送应激或灭亡旌旗灯号，这些细胞终极也会酿成无害的僵尸细胞或灭亡。

Yadav博士在谈到这一回味无穷的临床前研讨发现时说道，“葑醇理论上影响了苍老和卵白质分化这两个相关机制。它削减了半死不活的僵尸细胞的造成，也添加了（无功效的）Aβ的降解，是以Aβ从年夜脑中肃清得更快。”

在开端在意年夜利面酱或其他任何人类吃的器械中退出年夜量额定的罗勒以帮忙预防聪慧之前，必要进行更多的研讨，包含对人类的研讨。

在摸索葑醇作为医治或预防阿尔茨海默病的能够办法时，Yadav团队将寻求几个成绩的谜底。Yadav博士说，此中的一个症结成绩是罗勒中葑醇自身的生物活性（后果）会比通过药片给送该化合物更多或更少。“咱们还想晓得罗勒或葑醇的无效剂量是否是让这种化合物更快进入年夜脑的方式。”（100医药网 100yiyao.com）