Cell Metabolism：研讨职员解析非酒精性脂肪肝病线粒体稳态失衡新分子机制

起源：上海药物所 2021-10-11 12:32

近年来，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及非酒精性脂肪肝炎（NASH）在环球疾速舒展，却尚未有明白靶向与显着疗效的药物上市。据报道，2019年非酒精性脂肪性肝病环球患病率高达25%，风行病学研讨更提示我国已成为天下上非酒精性脂肪肝患病人数最多和患病人数增长最快的国度。是以，迫切必要寻觅无效的干涉医治办法。既往研讨标明，非酒精性脂肪性肝

近年来，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及非酒精性脂肪肝炎（NASH）在环球疾速舒展，却尚未有明白靶向与显着疗效的药物上市。据报道，2019年非酒精性脂肪性肝病环球患病率高达25%，风行病学研讨更提示我国已成为天下上非酒精性脂肪肝患病人数最多和患病人数增长最快的国度。是以，迫切必要寻觅无效的干涉医治办法。

既往研讨标明，非酒精性脂肪性肝病肝组织中有病感性RNA选择性剪接因子（如SRSF3、SRSF10等）的表白，提示RNA选择性剪接在NAFLD/NASH中的症结病理作用。线粒体稳态均衡关于细胞能量代谢及旌旗灯号通路调控起决议性作用，其稳态失衡长短酒精性脂肪性肝病、瘦削等的症结病理起因。多项研讨标明，线粒体功效相关基因如Drp1， OPA1， Cpt1a等均存在多个剪接子，其活性差别与剪接型序列相关。

中国迷信院上海药物研讨所李静雅研讨团队致力于摸索中的线粒体稳态失衡分子机制。近年来，针对养分诱导的疾病模子肝组织与脂肪组织中线粒体生物合成的调理失衡，该团队展开调控机制以及干涉战略研讨。谭敏佳课题组次要从事基于技术的卵白修饰调控机制和药物精准干涉战略研讨，近期的研讨任务突破了对多种卵白翻译后修饰在心理病理进程中的多样性、动静性、交互性等简单特征的认知局限。

上海药物所李静雅课题组与谭敏佳课题组，结合复旦年夜学从属病院中山病院高鑫/夏明锋团队，在Cell Metabolism在线颁发了研讨长文，初次提醒了灭亡相关凋亡诱导卵白激酶DRAK2通过RNA剪接因子SRSF6通路招致线粒体相关基因（包含mtDNA聚合酶POLγ2）的可变剪接异常，而且充沛论证这种线粒体功效相关基因的可变剪接异常长短酒精性脂肪肝病产生倒退的症结病理分子机制。

该项研讨中，研讨团队发现DRAK2在NAFLD/NASH模子小鼠以及病人的肝穿刺组织中，表白均显着升高，且与NASH病理评分呈正相关。为探求其病理中的功效，研讨职员构建了肝脏DRAK2高表白与敲低、及肝脏特同性敲除（Drak2-HKO）等小鼠，提醒DRAK2参加调控线粒体功效并介导非酒精性脂肪肝病的病剃头展过程。机制研讨方面，基于磷酸化修饰组学研讨、卵白互相作用质谱组学研讨以及转录组学等多维度阐发，说明DRAK2通过RNA剪接因子SRSF6调理线粒体功效相关基因的选择性剪接，克制线粒体生物合成与功效、匆匆进NAFLD/NASH病理过程。末了，研讨职员还应用已报道的DRAK2小分子克制剂22b探求其对非酒精性脂肪肝病的药感性干涉作用，进一步论证了非酒精性脂肪肝病病理过程中DRAK2-SRSF6这一全新分子机制，并提示其作为新靶向战略干涉非酒精性脂肪肝炎的可行性。

该项研讨初次发现非酒精性脂肪肝病病理过程中线粒体功效相关卵白的RNA选择性剪接失调，提醒了非酒精性脂肪肝病的线粒体稳态失衡新分子机制，为NASH的立异药物研发提供了原初创新药物靶标以及能够的干涉伎俩，具备转化代价与临床意义。(100yiyao.com）

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