Nature：限时饮食让细胞自噬帮你「排毒」，但可别吃宵夜了!

起源：丁香学术 2021-10-11 12:47

限定光阴饮食（Time-restricted feeding， TRF），是近年来受存眷较多的一种饮食形式。在多种形式生物以及人类中的研讨中均发现，饮食限定是一种高度激进性的延缓苍老并匆匆进长寿的干涉战略。恒久以来，对饮食限定调理苍老和长寿的绝年夜部门研讨以食品中提供能量的养分物资为工具，探求它们是若何参加该进程及响应的分子机制。例如，有

限定光阴饮食（Time-restricted feeding， TRF），是近年来受存眷较多的一种饮食形式。在多种形式生物以及人类中的研讨中均发现，饮食限定是一种高度激进性的延缓苍老并匆匆进长寿的干涉战略。

恒久以来，对饮食限定调理苍老和长寿的绝年夜部门研讨以食品中提供能量的养分物资为工具，探求它们是若何参加该进程及响应的分子机制。例如，有研讨发现，关于瘦削人群而言，16 小时的 TRF 可以平安无效地下降体重、内脏脂肪、低密度脂卵白胆固醇、糖化血红卵白程度。

跟着日升日落，咱们的机体运动跟着光线的变动，存在着「就寝-沉睡」的日夜节律性变动。与此同时，咱们也存在饮食的节律，即「进食-禁食」的周期，因为 TRF 节制喂食的光阴，而不是养分或热量，是以 TRF 有能够依赖于日夜调理功效，不外其作用的潜在分子机制尚不分明。

哥伦比亚年夜学瓦格洛斯外科和内科学院发育与系的研讨团队在国内顶尖期刊 Nature 颁发了题为 Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity 的文章，该研讨借助果蝇这一形式生物，提醒了间歇性 TRF（iTRF）饮食方案可能无力地缩短果蝇的寿命，并推延了肌肉和肠道中苍老标志物的呈现；同时，他们还发现，iTRF 介导的寿命缩短既必要日夜调理，也必要自噬的参加。

因为在人类苍老进程中，日夜节律调理和自噬都是高度激进的进程，是以，这项任务强调了行动或药物干涉刺激日夜节律调理自噬的能够性，能够会为人们提供相似的安康益处，如延缓苍老和缩短寿命。

次要研讨内容

起首，研讨职员测试了四种 iTRF 饮食方案，通过实验和成果评价，他们确定了一个中心光阴段的喂养战略，发现这种战略可以持重地缩短寿命。

为了扫除能量限定招致的寿命缩短，他们在 iTRF 复原期进行赔偿性摄食，使其均匀食品耗费量绝对于对照组略有添加，成果仍旧没有改动寿命缩短的现实。

是以，iTRF 并欠亨过限定养分摄入来缩短寿命。异样地，他们的试验成果还标明 iTRF 介导的寿命缩短可以自力于日常卵白质限定介导的长寿。

为了评价 iTRF 的抗苍老作用，他们检测了已知的与年龄相关的肌肉/神经元功效、卵白质凑集和肠道功效的变动。

起首，为了评价整体肌肉/神经元功效，他们测试了果蝇的攀登才能。与自在饮食的果蝇相比，iTRF 的果蝇表示出较低的年龄相关性攀登才能降低；为了丈量与年龄相关的卵白质凑集的激进标志，他们对从 iTRF 前和 iTRF 后的果蝇和随意饮食的果蝇提取物中进行泛素卵白的检测，成果发现，与对照组果蝇相比，iTRF 果蝇的不溶部门程度下降，标明与苍老相关的卵白质凑集较少。

总之，这些成果标明，与随意饮食对照组相比，iTRF 下降了多个苍老参数，并标明 iTRF 通过添加安康寿命和延缓苍老来缩短寿命。

iTRF 必要完全的生物钟

因为 iTRF 不改动饮食身分，但节制喂食光阴，以是研讨职员接上去探求了日夜节律在此中的作用。后期有研讨标明，TRF 方案可加强日夜基因的表白。为了证明 iTRF 的后果，他们每 4 小时对自在采食和 iTRF 喂养的植物进行定量及时荧光定量阐发。成果发现，iTRF 切实其实可以上调理律相关基因 Clk，per 和 tim 的表白幅度，特殊是在夜间/禁食期。是以，与其他 TRF 方案类似，iTRF 可加强日夜基因表白。

为了测验日夜节律是否对 iTRF 介导的寿命缩短是必须的，他们比拟了几种日夜节律相关基因渐变体及其在随意饮食和 iTRF 饮食中的对照。成果标明，对照组在 iTRF 上表示出显着的寿命缩短，而日夜节律基因渐变组则没有。以是说，iTRF 介导的寿命缩短必要一个有功效且欠缺的生物钟。

iTRF 必要自噬的参加

因为 TRF 波及到禁食，而饥饿会诱导细胞自噬这毕生物学进程，以是研讨职员摸索了自噬在此中的作用。他们起首使用 qRT-PCR 检测了两种激进的自噬基因 Atg1 和 Atg8a 在果蝇体内是否受生物钟调控。与其他模子生物和细胞培育成果一致，Atg1 和 Atg8a 在果蝇中均受日夜节律调理，且在夜间到达岑岭。

与日夜节律基因相似，在对照组中 iTRF 加强了自噬基因 Atg1 和 Atg8a 的夜间表白，但在 per01 渐变体中没有该变动。是以，这两个症结的自噬基因的表白是由 iTRF 调控和加强的，并依赖于生物钟。

为了间接检测 Atg1 和 Atg8a 的作用，他们应用 RNA 烦扰（RNAi）介导的基因敲降技术来下降 Atg1 和 Atg8a 的表白。成果发现，在朝生型组中，克制 Atg1 和 Atg8a 可阻止 iTRF 介导的寿命缩短，而在 per01 渐变体中则无影响。

以是说，这些数据标明，自噬的激活对 iTRF 介导的寿命缩短是需要的。

iTRF 必要日夜节律的自噬

末了，为了检测自噬的日夜节律调控是否影响 iTRF 介导的安康益处，研讨团队开辟了日夜节律启动子和 UAS-GAL4 体系。他们使用 per-GAL4 和 tim-GAL4 别离驱动针对 Atg1 和 Atg8a 的 RNAi 构建系统在夜间高表白和白昼低表白。成果标明，夜间 Atg1 和 Atg8a 敲低的果蝇对 iTRF 没有反馈，标明夜间 Atg1 和 Atg8a 表白是 iTRF 介导的寿命缩短所必须的。

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