JCI Insight：发现血脂稳态调控新机制

起源：广州生物院 2021-10-13 12:47

中国迷信院广州生物医药与安康研讨院研讨员李尹雄团队以Hypomorphic ASGR1 modulates lipid homeostasis via INSIG1-mediated SREBP signaling suppression为题在JCI Insight上在线颁发最新研讨结果。该研讨成果发现，去唾液酸糖卵白受体

中国迷信院广州生物医药与安康研讨院研讨员李尹雄团队以Hypomorphic ASGR1 modulates lipid homeostasis via INSIG1-mediated SREBP signaling suppression为题在JCI Insight上在线颁发最新研讨结果。该研讨成果发现，去唾液酸糖卵白受体1（ASGR1）通过INSIG1调控SREBPs的激活，敲除Asgr1可能下降小鼠血液中甘油三酯和胆固醇的程度，从而影响血脂稳态。

血脂异常是，包含脂肪肝、2型、血汗管疾病和等产生倒退的次要风险因素。血液中非高密度脂卵白胆固醇（non-HDL-c）程度升高被以为是惹起血汗管疾病的紧张起因。一项全基因组联系关系阐发标明，ASGR1杂合渐变人群血脂程度及罹患冠状动脉疾病的危险下降。这项研讨成果初次提醒ASGR1能够存在调控脂质代谢的心理功效，然则背地的机理尚未说明。

ASGR1是肝细胞特异高表白的卵白，次要介导去唾液酸化糖卵白的内吞肃清。过来对ASGR1的心理功效研讨成果发现，其参加了苍老血小板的肃清、肝特同性病毒的入侵、疾病的产生和的转移等心理进程。为了验证ASGR1与脂代谢之间的联系关系及其作用机理，研讨职员别离树立了ASGR1基因敲除的小鼠和细胞模子。试验成果显示Asgr1敲除小鼠的各项血脂程度均有分歧水平下降，此中低密度脂卵白胆固醇（LDL-c）的下降最为显明。进一步研讨发现，Asgr1敲除小鼠血脂的下降是因为肝细胞对脂质的排汇增多而排泄削减。ASGR1卵白缺失后，肝细胞内调控LDLR降解的症结卵白PCSK9在转录和翻译程度表白下降，进而招致LDLR卵白程度增多，匆匆进LDL的排汇；另一方面，ASGR1卵白缺失后，肝细胞内组装VLDL/LDL的症结卵白MTTP在转录和翻译程度均显明下降，进而招致脂质的排泄削减。

进一步机理研讨发现ASGR1缺失可能在卵白程度上诱导INSIG1的上调表白，进而把调控脂质代谢的症结转录因子SREBPs锚定在内质网上，克制SREBPs卵白的正常转运、剪切成熟及入核调控上游脂质合成、转运及代谢相关基因的表白。是以，ASGR1敲除的肝细胞中，SREBPs上游靶基因PCSK9和MTTP转录程度下降，肝细胞对脂质的排汇增多而排泄削减。别离在Asgr1-/-小鼠和ASGR1-/-细胞上敲降INSIG1和回补表白ASGR1，均能无效逆转ASGR1敲除惹起的脂质排汇增多以及排泄削减的表型，阐明ASGR1可能通过INSIG1调控机体脂质的变动。该研讨在机理上初步说明了ASGR1影响血脂稳态的症结调控环节，为后续ASGR1的相关研讨提供新的偏向，同时也为寻觅新的降血脂药物作用靶点提供新的思绪和实际根底。(100yiyao.com）

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