Hepatology：在肝脏外发现了一种新的肝脏干细胞起源，无望医治Alagille综合征

2021年10月13日讯/BIOON/---Alagille综合征是一种常见的、无奈治愈的性疾病。在这种疾病中，患者肝脏中的胆管缺失，招致重大的肝脏毁伤和灭亡。每年有超过4000名婴儿出身时患有Alagille综合征，这种疾病是由一种使肝脏中的胆管细胞无奈造成的渐变惹起的。尽管Alagille综合征偶然可以自然缓解，也有医治办法来节制症状，然则这种疾病是无奈治愈的，关于那些没有承受肝脏移植的患者来说，到芳华期早期时的灭亡率为75%。

在一项新的研讨中，来自美国桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研讨所和中国四川年夜学的研讨职员在肝脏外发现了一种新的起源，可以帮忙医治Alagille综合征患者。这一发现对Alagille综合征和普通的肝脏疾病（包含癌症）有普遍的生物医学意义。相关研讨成果近期颁发在Hepatology期刊上，论文题目为“Intrahepatic cholangiocyte regeneration from an Fgf-dependent extrahepatic progenitor niche in a zebrafish model of Alagille Syndrome”。

论文通信作者、桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研讨所人类学名目副传授P. Duc Si Dong博士说，“咱们认识到肝脏的再生才能曾经有很长一段光阴了，乃至能够可以追溯到古希腊神话中的普罗米修斯。但肝脏的存在和性子仍旧是一个争执剧烈的话题。”

这项新的研讨标明，肝脏始终难以找到的起因能够是迷信家们始终在差错的处所寻觅。Dong弥补说，“咱们发现的肝脏干细胞理论上是在肝脏之外，而不是在肝脏之内，这能够使它们难以被发现。咱们以为这些‘不按套路’存在的肝脏干细胞的作用更像是储藏，只有在一切其他选择都用尽时才会进入肝脏。只要要少数这些进入肝脏并增殖，就能从新添补一切因疾病失去的肝细胞。”

Alagille综合征同盟执行主任Cher Bork说，“咱们意识并支持Dong博士多年，咱们感到他和他的团队迄今为止在这种疾病上所做的研讨任务长短常了不得的。关于那些患有不治之症的家庭来说，愿望是很可贵到的，而像如许的发现有助于患上这种威逼性命的疾病的家庭重拾愿望。”

斑马鱼与人类有许多雷同的基因和细胞通路。通过年幼的使用斑马鱼，Dong团队可能通过选择性地让与Alagille综合征无关的基因---jagged1b和jagged2b---失活来培养出一种Alagille综合征模子。这些基因编码Notch通路中的化学信使，此中Notch通路是一种在年夜多半植物中发现的旌旗灯号体系，参加胚胎发育和成体细胞保护。

Dong说，“咱们的研讨标明Alagille综合征患者有肝脏再生的后劲，但因为这种旌旗灯号通路产生了渐变，再生细胞未能完整成熟为功效性的肝内胆管细胞（intrahepatic duct cell, IHD）。”

在进一步的斑马鱼研讨中，Dong团队发现，通过上复原Notch旌旗灯号通路，这些再生细胞可以从新发动起来造成肝内胆管，复原肝脏的功效并进步生活率。他们如今正应用他们的发现来开辟医治Alagille综合征的新办法。

肝脏的细胞构造，图片来自stembook.org。

通过联合多种谱系追踪战略和整个肝脏三维成像，这些作者证明肝外胆管（extrahepatic duct, EHD）是匆匆进IHD细胞再生的多能性祖细胞的次要起源。肝本质细胞（hepatocyte）到IHD细胞的转分解是能够的，但很少被发现。肝外胆管中的祖细胞（EHD祖细胞）在Notch旌旗灯号消逝时产生增殖并迁徙到肝脏，要是Notch旌旗灯号添加，则分解为IHD细胞。用诱导性显性阴性Fgf受体进行的组织特同性镶嵌阐发标明，来自四周间质细胞的Fgf旌旗灯号通过间接阻止EHD祖细胞的过早分解和分派到肝脏来维持这一肝脏外壁龛（niche）。现实上，对成年小鼠EHD类器官的转录阐发和功效阐发提醒了它们绝对于IHD类器官的分歧分解和增殖后劲。

Dong说，“咱们不仅发现了在Alagille综合征模子中的IHD细胞再生是能够的，并且紧张的是，咱们还展现了若何加强这种再生才能。要是Jagged/Notch获得复原，这些缺失的IHD细胞就能再生，咱们的试验室已开辟出了第一种可能加强这一通路的候选药物。”

尽管这种新的候选药物必要进一步研讨以推动，但Dong团队发现它可以加强Alagille综合征植物模子中的IHD细胞再生和存活，并能在来自Alagille综合征患者的细胞中触发Notch通路。

Dong弥补说，“咱们愿望这种候选药物可能复原Alagille综合征患者的肝脏再生后劲，使其更像普罗米修斯的肝脏。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Chengjian Zhao et al. . Hepatology, 2021, doi:10.1002/hep.32173.