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起源:本站原创 2021-10-14 14:54
铁灭亡是比来发现的一种非凋亡模式的细胞灭亡,其特征是铁依赖的脂质过氧化。然而,人们对其潜在切实其实切机制仍旧知之甚少。铁灭亡是比来发现的一种非凋亡模式的细胞灭亡,其特征是铁依赖的脂质过氧化。然而,人们对其潜在切实其实切机制仍旧知之甚少。在这里,作者报道了因为甲基化酶 METTL4 的上和谐去甲基化酶 FTO 的下调,N6-甲基腺苷 (m6A) 修饰的总程度在裸露于铁灭亡诱导化合物后显明添加。
乏味的是,RNA-seq显示,m6A修饰仿佛通过稳定BECN1 mRNA触发自噬激活,这能够是m6A修饰加强HSC ferroptosis的潜在机制。紧张的是,YTHDF1 被确定为 BECN1 mRNA 稳定性的症结 m6A 读取卵白,而且 YTHDF1 的敲低可以避免 BECN1 质粒诱导的 HSC 铁灭亡。值得注意的是,YTHDF1通过辨认BECN1编码区域内的m6A联合位点来匆匆进BECN1 mRNA的稳定性和自噬激活。
在小鼠中,erastin医治通过诱导HSC铁灭亡加重肝纤维化。对m6A修饰的HSC特同性克制可减弱伊拉丝汀诱导的小鼠肝纤维化HSC铁灭亡。此外,作者回想性阐发了索拉非尼对承受索拉非尼单药医治的早期肝细胞癌 (HCC) 纤维化患者 HSC 铁灭亡和 m6A 修饰的影响。令人感趣味的是,m6A修饰上调、自噬激活和铁灭亡诱导产生在人类造血中。总的来说,这些发现提醒了铁灭亡的新旌旗灯号通路和分子机制,也确定了m6A修饰依赖性铁灭亡作为肝纤维化医治的潜在靶点。
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肝纤维化是一种简单的心理和病理状况,与愈合机制无关。细胞外基质的堆积是肝纤维化的焦点变乱,肌成纤维细胞基质次要由活化的 HSC 发生。是以,打消造血是抗纤维化医治倒退的次要医治战略。作者之前报道过,肝纤维化的病理和心理状况可以通过触发、苍老、坏死、脂肪细胞表型的激活,以及避免造血的增殖、膨胀、糖酵解和周细胞来缓解。乏味的是,在作者比来的研讨中,铁灭亡被以为是一种新的和无效的肃清造血的办法。作者发现RNA联合卵白ELAVL1和ZFP36可以通过调理自噬路径触发HSC ferroptosis来缓解肝纤维化。此外,作者。还发现线粒体铁代谢路径能够通过BRD7/P53/SLC25A28轴调控HSC铁灭亡。本研讨的目标是评价铁灭亡的潜在机制及其在肝纤维化克制中的作用。
与细胞凋亡、坏死、坏死、焦亡和苍老的典型形状学特征分歧,铁灭亡是比来发现的一种细胞法式性灭亡模式。铁依赖型脂质过氧化、谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)缺失和线粒体膜密度稀释是铁灭亡的次要特征。据报道,体系Xc克制(如磺胺吡啶奥拉非尼,erastin), GPX4克制(如FIN56,阿特他明,RSL3, FINO2)和心理前提(如胱氨酸褫夺,氨基酸饥饿,高细胞外谷氨酸)可诱导铁灭亡。紧张的是,铁灭亡和自噬之间的互相烦扰曾经遭到越来越多的存眷,而自噬是调理细胞对铁灭亡敏理性的一个靶向路径。虽然自噬旌旗灯号通路在铁灭亡中的转录调控曾经被说明,但转录后调控在铁灭亡中的作用仍旧知之甚少。
m6A RNA修饰是真核信使RNA (mrna)中最丰厚的转录后机制,是一个受甲基转移酶、去甲基化酶和m6A联合卵白节制的可逆进程。甲基转移酶复合物催化m6A mRNA甲基化,此中包括WT1相关卵白(WTAP)、甲基转移酶like 3 (metttl3)、metttl4和metttl14。而alkB homolog 5 (ALKBH5)和obesity-associated protein (FTO)则作为去甲基酶,从RNA中去除m6A修饰,从而坚持m6A修饰的动静均衡。此外,m6A 联合卵白包含异质核核糖核卵白 A2/B1 (HNRNPA2B1)、胰岛素样成长因子 2 mRNA 联合卵白 (IGF2BPs)、含 YTH 域的卵白 1/2 (YTHDC1/2) 和 YTH 域家族 1 /2/3 (YTHDF1/2/3) 与 m6A 基序联合以影响 RNA 稳定性或功效。乏味的是,摸索m6a介导的星状细胞铁灭亡的转录后调控能够为肝纤维化提供医治靶点和无效的指标。
m6A修饰通过调控自噬旌旗灯号通路诱导HSC铁灭亡
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在本研讨中,作者研讨了一种新的铁灭亡在肝纤维化中的旌旗灯号通路和分子机制。该研讨发现,m6A读本YTHDF1通过辨认m6A联合位点匆匆进BECN1 mRNA的稳定性,从而触发自噬激活,终极招致HSC铁灭亡。作者指出,m6A修饰能够是肝纤维化中铁灭亡的新的和症结的转录后调控因子。( 100yiyao.com)
参考文献
Min Shen et al. N6-methyladenosine modification regulates ferroptosis through autophagysignaling pathway in hepatic stellate cells. Redox Biol 2021 Sep 26;47:102151. doi: 10.1016/j.redox.2021.102151.
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