PNAS：临床前研讨标明阻断卵白Bach1可延缓帕金森病中的脑细胞进化

2021年10月28日讯/BIOON/---帕金森病（PD）是最罕见的神经退行性活动阻碍，困扰着全天下1000多万人和美国100多万人。尽管帕金森病没有治愈办法，然则今朝的疗法着重于医治活动症状，未能旋转乃至解决潜在的神经毁伤。在一项新的研讨中，来自美国南卡罗来纳医科年夜学的研讨职员发现了调理卵白Bach1在PD中的新作用。他们发现Bach1的程度在身后受PD影响的年夜脑中有所添加，并且缺乏Bach1的脑细胞免受PD中积聚的神经毁伤。他们与vTv医治公司（vTv Therapeutics，下称vTv公司）单干，发现了一种名为HPPE的强效Bach1克制剂，在疾病症状呈现之前或之后给送这种克制剂可维护脑细胞免受炎症和有毒氧化应激的积聚。相关研讨成果于2021年10月25日颁发在PNAS期刊上，论文题目为“Bach1 derepression is neuroprotective in a mouse model of Parkinson公众s disease”。

南卡罗来纳医科年夜学医学院儿科传授Bobby Thomas博士说，“这是第一个证据标明Bach1在PD中失调。”

在PD中，跟着这种疾病的停顿，发生化学信使多巴胺的脑细胞开端灭亡，招致震颤和其他活动功效的毁坏。此外，跟着咱们的年龄增长，神经元通过炎症和有毒氧化应激的积聚而受损。

有许多基因可以对立这些毁坏性的路径，此中的许多是由两个症结卵白---Nrf2和Bach1---节制的。Nrf2的功效是开启250多个基因的表白，这些基因参加维护脑细胞免受这些应激源（stressors）的影响。相反，Bach1阻止这些基因被激活。

Thomas试验室发现，Bach1的程度在PD患者的尸检年夜脑中以及基于毒素的临床前PD模子中有所添加，这标明高程度的Bach1能够有助于PD病理心理学。为了证明这一点，这些作者在一种PD小鼠模子中剔除了Bach1，并显示发生多巴胺的神经元遭到维护，免受一些毁坏性应激路径的影响。

为了确定Bach1的缺失若何维护神经元免受累积应激的影响，他们阐发了Bach1剔除的小鼠年夜脑的整个基因组，并检查了哪些基因被激活。

Thomas说，“咱们发现Bach1不仅克制受Nrf2节制的维护性基因的表白，并且它还调理许多不受Nrf2间接调理的其他基因的表白。是以，除了激活Nrf2之外，克制Bach1还有其他利益。抱负环境下，你会想要一种克制Bach1并同时激活Nrf2的药物。”

在基于神经毒素的PD模子中，发生多巴胺的脑细胞（染色成棕色）遭到HPPE维护。图片来自PNAS, 2021, doi:10.1073/pnas.2111643118。

为此，Thomas与位于北卡罗来纳州的vTv公司单干，开辟Bach1克制剂。应用其专有的TTP转化技术平台，vTv公司发现了几种潜在的候选药物，并由Thomas进行了验证。在体外模子中，热点的候选药物HPPE作为一种杰出的Bach1克制剂发扬作用。紧张的是，HPPE也是Nrf2的强效激活剂。

是以，使用HPPE的药物干涉提供了让Nrf2坚持稳定和克制Bach1的双重利益。然则，HPPE在临床前PD小鼠模子中若何发扬作用？

在基于神经毒素的PD小鼠模子中测试了HPPE的无效性。在疾病诱发前或疾病症状呈现后赐与HPPE，可以加重毒素诱发的PD症状。进一步的阐发标明，HPPE通过开启抗氧化基因和敞开匆匆炎基因来维护神经元免受毁坏性路径的影响。

乏味的是，HPPE在维护神经元方面比今朝美国食物药品治理局（）同意的诸如Tecfidera（富马酸二甲酯）之类的Nrf2激活剂的后果更好。今朝的激活剂具备亲电功效---它们永恒地与卵白联合并对其进行修饰，这可招致细胞毒性或激活免疫体系，而且有许多反作用。

Thomas说，“这项研讨最乏味的方面是，Bach1克制剂是一种非亲电物，以是它不像同意的Nrf2激活剂那样发扬作用。因为这种差别，愿望HPPE不会表示出那么多的反作用。”

毁坏Bach1和同时激活Nrf2显然为使用HPPE作为PD的潜在医治办法提供了松软的根底。但有几个成绩仍未获得解答。尽管在PD小鼠模子中使用HPPE的急性医治没有察看到反作用，但向前推动的一个症结目的是确定恒久使用HPPE会发生什么影响（要是有的话）。另一个症结成绩是，在更多的慢性PD模子、年夜脑中的其他细胞类型和潜在的其他聪慧症中，调控这一路径的利益。

Thomas说，“只需抗炎路径或线粒体功效阻碍遭到毁伤，这一路径就能够是无益的。我以为任何具备这类病因的疾病都邑从调控这一路径中受害。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Bach1 derepression is neuroprotective in a mouse model of Parkinson"大众s disease. PNAS, 2021, doi:10.1073/pnas.2111643118.