Nature：争执多年的帕金森病的病因终确定!靶向黑质中神经元的基因疗法无望年夜幅改善左旋多巴医治帕金森病的疗效

起源：本站原创 2021-11-05 12:12

在一项新的临床前研讨中，来自美国东南年夜膏火恩柏格医学院的研讨职员发现，一种靶向这些神经元地点的小型年夜脑区域---黑质---的基因疗法能年夜幅进步左旋多巴的疗效。相关研讨成果于2021年11月3日在线颁发在Nature期刊上。

2021年11月5日讯/BIOON/---在帕金森病的早期，因为开释多巴胺的神经元不行阻拦地散失，药物左旋多巴（levodopa）在医治症状方面变得不那么无效。然则，在一项新的临床前研讨中，来自美国东南年夜膏火恩柏格医学院的研讨职员发现，一种靶向这些神经元地点的小型年夜脑区域---黑质---的基因疗法能年夜幅进步左旋多巴的疗效。相关研讨成果于2021年11月3日在线颁发在Nature期刊上，论文题目为“Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism”。

该基因疗法复原了黑质中的神经元将左旋多巴转化为多巴胺的才能。从实质上讲，这使左旋多巴可能重修在安康年夜脑中发现的情况，并打消了招致行为困难的异常年夜脑运动。

在这项新的研讨中，这些作者还对多巴胺开释神经元（即开释多巴胺的神经元，也称为多巴胺能神经元）在帕金森病中丢失的起因做出相识释。他们使用先进的对象标明，多巴胺开释神经元外部的能量工场（线粒体）蒙受毁伤---功效性的线粒体复合物I（mitochondrial complex I, MCI）的缺失---足以触发一连串的变乱，这些变乱忠实地再现了帕金森病中年夜脑回路产生的环境。

这些在小鼠身上得到的发现能够有助于辨认处于帕金森病晚期阶段的人类，开辟减缓疾病停顿和医治早期疾病的疗法。

症结的新发现：

（1）多巴胺开释神经元中的线粒体蒙受毁伤足以招致帕金森病的产生。当线粒体开端敞开时，神经元在年夜脑中实现其任务的才能就会遭到影响。没有足够的能量起源，神经元终极会枯败和灭亡。这一发现为开辟维护线粒体功效的疗法开发了一条新的路途。

（2）与过来30年的设法主意相反，帕金森病活动症状的呈现必要年夜脑黑质中多巴胺开释的损失。这一发现也为早期帕金森病患者开辟新疗法翻开了年夜门。

（3）这些作者证明，靶向黑质的基因疗法无效地进步了左旋多巴缓解症状的疗效。

论文通信作者、东南年夜膏火恩柏格医学院神经迷信系主任D. James Surmeier说，“开辟无效的疗法来减缓或阻止帕金森病的停顿，必要迷信家晓得它的病因。这是第一次有确实的证据标明，多巴胺开释神经元的线粒体毁伤足以招致小鼠呈现相似人类的帕金森病。线粒体毁伤是帕金森病的起因照样效果，恒久以来始终存在争议。如今这个成绩获得相识决，咱们可以把注意力集中在开辟医治办法上，以维护它们的功效，减缓这些神经元的损失。”

美国约翰霍普金斯年夜学医学院的研讨职员确定了一种名为α -突触核卵白的年夜脑卵白质的一部门，这一部门使它可能附着在神经元上，从而能够招致帕金森病的倒退。帕金森病是一种逐步好转的神经体系疾病。这幅图片显示从帕金森病患者的脑组织中提取的α -突触核卵白凑集物。图片起源：Public domain image courtesy of Suraj Rajan。

除了为病情缓解疗法提供一种明白的靶标，这项新的研讨还提供了一种临床症状呈现之前的帕金森病模子。该模子中多巴胺开释神经元的迟缓、渐进式丢失使得迷信家们可能在活动变得困难之前看到年夜脑中能够产生的环境。

Surmeier说，“这种新的‘相似人类’的模子能够会帮忙咱们开辟测试办法，以辨认那些行将在五年或十年内被为帕金森病的人。如许做将使咱们可能让他们尽早开端承受能够改动疾病停顿的疗法。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Patricia González-Rodríguez et al. . Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04059-0.

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