《自然》重磅：肿瘤免疫屏障场的“操盘手”，终于被捉住了!华人迷信家领衔的团队发现，癌细胞脱落的一种分子能帮肿瘤构建免疫逃逸体系

起源：奇点糕 2021-11-10 08:16

近日，由乔治·华盛顿年夜学的Li Rong和德克萨斯年夜学的An Zhiqiang等领衔的研讨团队，在顶级期刊《自然》颁发重磅研讨结果。他们发现，在癌症停顿进程中，一种被称为DDR1的分子会开释其胞外构造，组织胶原纤维在肿瘤周边造成致密的免疫屏障构造，阻止免疫细胞进入肿瘤。而特同性克制DDR1胞外构造的活性，免疫细胞可以渗入肿

近日，由乔治·华盛顿年夜学的Li Rong和德克萨斯年夜学的An Zhiqiang等领衔的研讨团队，在顶级期刊《自然》颁发重磅研讨结果。

他们发现，在癌症停顿进程中，一种被称为DDR1的分子会开释其胞外构造，组织胶原纤维在肿瘤周边造成致密的免疫屏障构造，阻止免疫细胞进入肿瘤。而特同性克制DDR1胞外构造的活性，免疫细胞可以渗入，并杀死外面的癌细胞。

An Zhiqiang等以为，发现DDR1在癌症耐药性中的紧张作用是一项严重停顿，有能够改动癌症医治路径。

在三阴性（TNBC）等多种恶性中，免疫排挤与患者的不良预后无关。曾经有好多研讨标明，细胞外基质（ECM）有助于免疫排挤的产生。然而，削减ECM的战略要么有效，要么会发生不愿望看到的成果。

Li Rong团队注意到，有一个叫做盘状构造域受体1（DDR1）的受体酪氨酸激酶，它的表白添加与包含乳腺癌在内的多种癌症的停顿相关[7]。遗憾的是，DDR1匆匆进停顿和转移的机制，还知之甚少[8，9]。不外，咱们晓得的是，DDR1在细胞的黏附，增殖及细胞外基质的重塑中起紧张作用。

是以Li Rong团队将DDR1作为研讨的重点。

为了研讨DDR1的匆匆癌机制，Li Rong团队在三种TNBC小鼠模子（E0771、M-Wnt和AT-3）中，特同性删除了Ddr1基因。

他们发现，Ddr1的敲除（KO）不侵害癌细胞在体外的增殖，也不影响癌细胞在免疫缺点宿主体内成长。不外，Ddr1-KO肿瘤在免疫功效正常的宿主体内不克不及成长。要是耗尽CD8+细胞的话，Ddr1-KO肿瘤就能正常成长，长势与对照的家养型（Ddr1-WT）一样兴旺。

还有个让研讨职员不测的发现是：将CD8+ T细胞别离转移到免疫缺点的荷瘤小鼠体内，与家养型Ddr1-WT肿瘤相比，更多的CD8+ T细胞浸润到了Ddr1-KO肿瘤中。并且，本来在免疫缺点鼠身上一样茁壮成长的Ddr1-KO和Ddr1-WT，变得年夜小纷歧样了，Ddr1-KO显明变小了。

这些成果标明，DDR1障碍了小鼠的抗免疫才能。

进一步的阐发之后，Li Rong团队发现，原来DDR1仅仅是障碍了T细胞的浸润，而不是影响T细胞的增殖或细胞毒性功效。更直观地看，Ddr1-WT肿瘤将CD8+ T细胞拒之门外，更多的CD8+ T细胞凑集在肿瘤的边缘；而Ddr1-KO的焦点被更多的CD8+ T细胞浸透、浸润。这进一步证实：DDR1限定了T细胞的浸润。

为了验证以上的发现，Li Rong团队又阐发了一些临床样本。他们发现，与肿瘤边缘相比，DDR1程度高的肿瘤外部的CD8+ T细胞品貌较低。相比之下，DDR1低的肿瘤在肿瘤焦点和边缘的CD8+ T细胞品貌方面没有任何显明的差别。

并且，当这个行列步队按焦点和边缘的绝对CD8+ T细胞密度分层时，一切具备免疫排挤表型的肿瘤都是DDR1程度高，而年夜多半非免疫排挤的是DDR1程度低。

这些临床数据独特支持了他们的临床前发现：DDR1扫除了抗免疫细胞。

那么CD8+ T细胞为啥不克不及进到DDR1高程度的外部呢？

Li Rong团队打算从头捋起。

普通来讲，CD8+ T细胞浸润肿瘤有三关：血管外渗、诱导的趋化作用和穿梭细胞外基质（ECM）。

将Ddr1-WT肿瘤和Ddr1-KO肿瘤比照一番之后，Li Rong和他的共事发现：二者的血管无甚差别；自身除了DDR1程度之外，在趋化因子和抗原等方面也没有差别。

为了进一步挖掘信息，研讨职员乃至还比拟了Ddr1-WT肿瘤和Ddr1-KO，别离在免疫缺点小鼠、免疫正常小鼠和体外前提下的转录组差别。

汇总一切的信息之后，Li Rong和他的共事发现，一切的信息仿佛都指向了基质细胞。或者该研讨研讨DDR1缺失对这个群体的影响了。

遗憾的是，他们没有发现DDR1缺失对基质细胞有显着的影响。看来照样得回到DDR1自身。

后面咱们引见过，DDR1是一个跨膜的受体酪氨酸激酶，它的胞外构造域（DDR1-ECD）能与胶原卵白联合，触发上游的旌旗灯号传导变乱[10]。既然毫无脉络，那就一点点研讨DDR1的各部门功效。

Li Rong团队注意到，在Ddr1-KO肿瘤中表白全长的DDR1或删除了激酶构造域的DDR1（ΔKD），都能复原Ddr1-KO肿瘤在免疫正常小鼠体内的成长。值得注意的是，同时缺乏跨膜和激酶构造域的DDR1-ECD，居然也能支持Ddr1-KO的成长。

不丢脸出，DDR1联合胶原卵白的才能，极有能够是匆匆进成长的症结。

为了确认这一发现，Li Rong和他的共事给DDR1-ECD引入基因渐变。他们发现，那些没有侵害DDR1-ECD联合胶原卵白才能的变异，不会侵害DDR1-ECD匆匆进肿瘤成长的才能；而毁坏了DDR1-ECD联合胶原卵白才能的变异，会招致DDR1-ECD匆匆进成长的才能年夜幅降低。

总的来说，以上数据标明，DDR1的胶原卵白联合才能——而不是其激酶活性——是匆匆进在免疫才能强的小鼠体内成长所必须的。

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