当“最强抑癌基因”赶上“超等耐药基因”!这两种基因渐变，对NSCLC患者预后有显著影响

起源：奇点糕 2021-11-10 08:12

肺癌仍旧是环球发病数第二、致死数第一的恶性肿瘤“年夜魔王”，不外跟着分子诊断技术的不时倒退，肺癌尤其长短小细胞肺癌（NSCLC）的医治，已进入分子分型指导的期间，发现敏锐的诊断及预后标记物，也是NSCLC诊疗提高的紧张路径。近日，来自德国科隆年夜学病院的Reinhard Buettne团队在Journal of Thoracic Onco

肺癌仍旧是环球发病数第二、致死数第一的恶性“年夜魔王”，不外跟着分子诊断技术的不时倒退，肺癌尤其长短小细胞肺癌（NSCLC）的医治，已进入分子分型指导的期间，发现敏锐的及预后标记物，也是NSCLC诊疗提高的紧张路径。

近日，来自德国科隆年夜学病院的Reinhard Buettne团队在Journal of Thoracic Oncology期刊颁发紧张研讨结果。研讨发现，TP53和KEAP1渐变关于NSCLC患者的预后具备很好的预测代价。

例如KEAP1渐变伴TP53截短渐变，与停顿期NSCLC患者的总生活期（OS）缩短约45%无关。据相识，这是初次有研讨体系性阐发TP53与KEAP1共渐变，对NSCLC患者OS的影响。

在NSCLC中，39%腺癌和多达51%的鳞癌，存在TP53这个症结的抑癌基因渐变。TP53渐变类型次要是错义而不是截短。移码和无义渐变通常会招致卵白构造被截短，卵白因而失去活性。然而，错义渐变常招致渐变卵白过表白。

好多研讨也探求了TP53分歧渐变对细胞和形式生物的影响[3，5，6]。但思索到微情况的简单性，采取TP53渐变状态作为预后标记物，其难度显而易见。年夜量回想性研讨评价TP53渐变对NSCLC患者OS的影响，论断也是八门五花[7，8]。

与年夜名鼎鼎的TP53相比，KEAP1略显低调，然而每5个停顿期NSCLC患者中，就有1个携带KEAP1渐变。有研讨标明，KEAP1渐变与NSCLC患者更短的生活期相关[9]。

在正常状态下，KEAP1与NRF2联合造成KEAP1/NRF2复合物，而年夜部门NRF2被KEAP1介导的泛素化降解。产生氧化应激或KEAP1渐变时，NRF2与KEAP1解离而活化，活化的NRF2入核激活抗氧化基因转录，从而加重氧化应激反馈。是以KEAP1渐变的NSCLC患者，具备更强的放疗抵制[10]。

此外，伴KEAP1渐变的NSCLC患者，虽然有着较高的肿瘤渐变负荷（TMB）、PD-L1表白升高，但仍属于“冷”，对免疫医治的相应率低[12]。

研讨职员推测，KEAP1和TP53均在氧化应激反馈中发扬紧张作用。不外，KEAP1与是否协同调控NSCLC仍众口纷纭[13，14]。

为了研讨TP53与KEAP1渐变对NSCLC患者OS的影响，Reinhard Buettne团队进行了本次的回想性研讨，研讨共归入6297名NSCLC患者，此中51.5%的患者（3245/6297）携带TP53渐变，17.3%的患者（524/3022）携带KEAP1渐变（仅1个亚组承受KEAP1测序）。而在TP53与KEAP1渐变患者中，年夜部门渐变类型是错义渐变。

本研讨接上去别离对局限日（I-IIIA）和停顿期（IIIB-IV）NSCLC进行阐发，咱们先来看看局限日患者的环境。

研讨发现，TP53截短渐变组中位OS是1181天，TP53家养型（wt）组为1474天，TP53mut其它组为1486天；2年后，约40%的TP53截短渐变患者灭亡，而TP53wt组和TP53mut其它组仅约25%。此外，与TP53wt组相比，TP53mut组患者中位无病生活期（DFS）更短，且与渐变类型有关。

TP53截短渐变招致TP53表白缺失，仿佛使完整切除的患者状态更糟了。

另一方面，KEAP1渐变患者的中位OS出现断崖式降低：KEAP1wt组中位OS为1264天，KEAP1mut组仅为755天，降低约40%！此外，KEAP1mut组中位DFS与KEAP1wt组相比也更短（473天 vs 732天）。KEAP1渐变对停顿期NSCLC患者来说，可算是“重锤袭击”了。

那么，TP53渐变是否会助KEAP1渐变一臂之力呢？研讨职员基于TP53渐变状态，对KEAP1mut组进行分层，成果却发现患者预后没有差别。此外，在局限日患者中，TP53截短渐变或KEAP1渐变的绝对危险添加幅度，与NSCLC临床分期递增（UICC I期 vs. II期）相似。

上述成果标明，TP53截短渐变和KEAP1渐变，是局限日NSCLC患者OS的自力风险因素。

再来看看停顿期患者的环境。

与局限日相反，停顿期患者TP53截短渐变组与其他组相比，中位OS没有变短，而TP53错义渐变可作为较弱的阴性预后因子。起因能够是停顿期患者往往会承受化疗、免疫或靶向等多种医治方案，而TP53错义渐变招致的P53过表白，或可发扬更紧张的作用。

KEAP1渐变则使停顿期患者中位OS从KEAP1wt组的446天，直降为KEAP1mut组的257天，降幅达42%，该成果与局限日患者一致。研讨标明，KEAP1渐变可作为停顿期NSCLC阴性预后因子，且产生渐变绝对危险添加的幅度，与UICC分期从IIIB期升到IV期相称。

异样，基于TP53渐变状态，研讨职员将KEAP1mut组进行分层，发现与KEAP1mut/TP53wt组（201天）相比，伴TP53非截短渐变的患者OS缩短70%（342天），而KEAP1mut/TP53截短渐变组OS仅189天，换句话说，TP53非截短渐变，仿佛可以部门对消KEAP1渐变带来的不良影响。

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