Cell：提醒X染色体失活新机制!100个Xist分子足以完成整条X染色体失活

起源：本站原创 2021-11-15 14:45

在哺乳植物发育的一个奥妙中，晚期雌性胚胎中的每个细胞都邑敞开其两条X染色体中的一条，只留下一条功效性的X染色体。多年来，这种X染色体失活背地的机制始终很隐约，然则来自美国加州年夜学洛杉矶分校的研讨职员如今在一项新的研讨中无理解这一进程方面迈出了紧张一步。

2021年11月15日讯/BIOON/---在哺乳植物发育的一个奥妙中，晚期雌性胚胎中的每个细胞都邑敞开其两条X染色体中的一条，只留下一条功效性的X染色体。多年来，这种X染色体失活背地的机制始终很隐约，然则来自美国加州年夜学洛杉矶分校的研讨职员如今在一项新的研讨中无理解这一进程方面迈出了紧张一步。相关研讨成果于2021年11月4日在线颁发在Cell期刊上，论文题目为“Xist nucleates local protein gradients to propagate silencing across the X chromosome”。

他们的发现基于对小鼠的研讨，推翻了之前对于X染色体失活若何在雌性胚胎中启动的假如，并能够招致医治一些性疾病的新办法，以及更好地相识其他染色体上的基因是若何缄默的。

论文独特通信作者、加州年夜学洛杉矶分校生归天学传授Kathrin Plath说，“X染色体失活是发育进程中最根本的紧张进程之一，我以为这项研讨为终极懂得这一进程打下了松软的根底。”

由于雌性细胞有两条X染色体，而雄性性细胞只有一条X染色体和一条Y染色体，这种失活进程使雌性无奈得到双倍的X染色体相关卵白。在一些雌性细胞中，从母本那边的X染色体被缄默，而在其他的雌性细胞中，来自父本的X染色体被敞开---这仿佛是随机产生的。

近三十年来，迷信家们曾经晓得，在胚胎发育晚期，X染色体失活必要一种称为Xist的RNA分子。他们还晓得，无数百种其他卵白与Xist互相作用。但在缺乏明白证据的环境下，该畛域的年夜多半人差错地以为，许多Xist拷贝包裹着靶X染色体，或在X染色体上的分歧地位不时挪动，间接与该染色体上1000多个基因中的每一个互相作用，以诱导它们缄默。

在这项新的研讨中，Plath和她的共事们用荧光标志卵白分子，并使用超分辩率显微镜来察看它们在X染色体上的准确地位。然后，当X染色体在雌性小鼠的胚胎中产生失活时，该团队可能察看Xist和几十个互相作用的卵白的活动。他们发现，成对的Xist仅位于X染色体上的50个点，统共有100个Xist分子。

论文独特通信作者兼论文第一作者、加州年夜学洛杉矶分校的Yolanda Markaki说，“这让咱们有点震惊，仅从50个点，Xist就能使一千个基因缄默上去。”

Markaki和Plath发现，这些成对的Xist不是间接与X染色体上的每个基因互相作用，而是充任枢纽，或许说卵白磁铁（protein magnet），将成千上万个卵白招募到它们在X染色体上的地位。然后，特定的卵白将X染色体拉成一种慎密紧缩的形态，以便让X染色体的每个部门都在这50个年夜型卵白云的邻近。从那边，这些复合物中的基因缄默卵白与每个基因联合，并将其敞开。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.10.022。

Plath说，“这项研讨的症结见解是，Xist RNA并不间接作用于X染色体，而更像是一构造分子，使卵白实现它们的任务。”

这些作者还确定了称为多梳家族卵白（Polycomb group protein）的卵白，它们担任将X染色体歪曲成这种需要的形态。他们发现，要是没有多梳家族卵白，只有那些曾经凑近50个Xist位点之一的X染色体部门会失活。

这些发现能够有助于解释与Xist相似的分子，即所谓的长（lncRNA），若何与X染色体上的其他基因互相作用。许多lncRNA在细胞中只以十分低的数目存在，这使得迷信家对它们的功效觉得迷惑。

Plath说，“如今咱们晓得，要使整条X染色体缄默，你只要要100个Xist分子，以是很容易看到一些分子就足以树立基因调控的小区室。”

她说，这些察看成果也能够指向医治疾病的新办法。例如，从新激活缄默的X染色体能够成为医治与雌性X染色体无关的疾病（比方雷特综合征）的战略。相识这种缄默是若何产生的，为相识若何在必要时在分解的细胞中逆转这一进程翻开了年夜门。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Yolanda Markaki et al. . Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.10.022.

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