Immunity：应用CRISPR挑选鉴定出新的抗炎药物靶标

2021年11月15日讯/BIOON/---在一项新的研讨中，来自美国范德堡年夜学的研讨职员发现一种在癌症生物学中被研讨过并对T细胞功效很紧张的代谢酶能够为抗炎医治提供一种新的靶标。他们申报说，克制这种称为MTHFD2的代谢酶或许从基因上剔除这种代谢酶，可以削减多种炎症性疾病模子中的疾病重大性。相关研讨成果于2021年11月11日在线颁发在Immunity期刊上，论文题目为“MTHFD2 is a metabolic checkpoint controlling effector and regulatory T cell fate and function”。

论文通信作者、范德堡年夜学免疫生物学传授Jeffrey Rathmell博士和他的团队对代谢路径---维持性命的化学反馈---若何影响免疫细胞功效感趣味。在这项新的研讨中，他们专一于“一碳”代谢，即一系列为DNA和其他分子的生物合成发生化学组成单位（building block）的反馈。

Rathmell说，“多年来，一碳代谢始终是药物开辟的靶标，但它确切没有以一种无成见的方式进行摸索。”他说，例如，免疫克制药物甲氨蝶呤（methotrexate）克制了一氧化碳代谢路径中的一种酶，但它能够不是“正确的靶标或正确的药物”以得到最佳医治活性。

为了体系地研讨T细胞---对特定抗原（如病毒的外表卵白）作出反馈的白细胞--中的路径，Rathmell试验室的医学博士生Ayaka Sugiura应用基因组编纂技术CRISPR开辟出一种挑选战略。她设计了CRISPR“导游”---导游RNA（gRNA），以选择性地灭活一氧化碳代谢路径中的每个基因，并将这种挑选对象引入拆散的T细胞，细心节制试验前提，使每个T细胞只有一个（或没有）灭活的基因。

通过在一种哮喘的植物模子中研讨这些颠末基因修饰的T细胞，Sugiura可能确定在疾病进程中对T细胞功效紧张的基因。然后，她研讨了每个鉴定出的基因在T细胞发育进程中和各类炎症性疾病患者中的表白。MTHFD2怀才不遇。Sugiura说，它在疾病状态和胚胎发育进程中高度表白，但在成体组织中却低程度表白，或许基本不表白。

因为MTHFD2在许多肿瘤中适度表白，它曩昔始终是抗癌药物开辟的靶标。虽然临床前研讨并不支持进一步开辟MTHFD2克制剂用于抗击癌症，但Sugiura在她的研讨中可能使用一种特征明白的克制剂。

Sugiura说，“MTHFD2不仅对DNA的核苷酸合成很紧张，并且对T细胞功效所需的恰当旌旗灯号通报也很紧张。”

她说，用药物克制MTHFD2或从基因上剔除它可以削减CD4 T细胞（该团队研讨的一种特别类型的T细胞）的整体增殖，并减弱免疫反馈。

然而，这些作者发现，克制MTHFD2对在抗原刺激下发生的CD4 T细胞亚群的影响是分歧的。克制MTHFD2能匆匆进调理性CD4 T细胞（Treg细胞）的活性，后者能克制免疫反馈。但克制MTHFD2会阻断炎症性CD4 T细胞（Th17细胞），理论大将它们转化为抗炎表型。

Rathmell说，“这相称令人诧异。Sugiura可能证明克制MTHFD2不但是阻止免疫反馈，它理论大将免疫反馈从炎症性转换为抗炎性。”

在多发性软化症、炎症性肠病和普通过敏反馈的植物模子中，克制或打消MTHFD2能下降疾病的重大水平，支持它作为抗炎药物开辟的医治靶标的后劲。Rathmell团队正在与单干者单干开辟具备更好临床特征的克制剂。

令人鼓励的是，这些作者还发现，在疫苗接种模子中赐与MTHFD2克制剂并不侵害对疫苗的免疫反馈。Sugiura说，“很有愿望的是，尽管这种克制剂克制了多种T细胞活性适度沉闷的疾病模子中的炎症，但它并没有影响抱负的T细胞反馈，如对疫苗接种的反馈。”他们指出，这些发现标明免疫细胞亚群以分歧的方式依赖一碳代谢和MTHFD2功效。

图片来自Immunity, 2021, doi:10.1016/j.immuni.2021.10.011。

虽然MTHFD2克制剂作为抗癌药物在总体上并不胜利，但它们能够对由炎症驱动的癌症有用，如结直肠癌。Rathmell说，MTHFD2克制剂可望减缓癌细胞的增殖，并阻断“可匆匆进这品种型癌症的特定炎症性T细胞”。

Rathmell团队正在使用Sugiura开辟的基于CRISPR的挑选战略来摸索多种疾病模子中的多组基因，并正在尽力为范德堡年夜学的其他研讨职员树立一个焦点资本。Rathmell说，“这种挑选战略和整个办法以无成见的方式寻觅紧张的疾病基因，这些基因能够是医治靶标，这真地很有代价，对咱们的团队十分有影响。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Ayaka Sugiura et al. . Immunity, 2021, doi:10.1016/j.immuni.2021.10.011.