《迷信》子刊：紫杉醇“捧杀”癌细胞!

起源：奇点糕 2021-11-17 08:31

紫杉醇是乳腺癌医治的基石。然则在临床利用中，只有年夜概折半的乳腺癌患者在紫杉醇医治后可能到达放大肿瘤病灶的后果。因为今朝没有可能预测患者对紫杉醇敏理性的生物标记物，大夫很难确定紫杉醇对乳腺癌患者是否无效。近日，由美国威斯康星年夜学麦迪逊分校Beth Weaver引导的研讨团队在有名期刊《迷信转化医学》上颁发紧张研讨结果[1]。他们发现，染色体不稳定性

紫杉醇是医治的基石。

然则在临床利用中，只有年夜概折半的乳腺癌患者在紫杉醇医治后可能到达放大病灶的后果。

因为今朝没有可能预测患者对紫杉醇敏理性的，大夫很难确定紫杉醇对乳腺癌患者是否无效。

近日，由美国威斯康星年夜学麦迪逊分校Beth Weaver引导的研讨团队在有名期刊《迷信转化医学》上颁发紧张研讨结果[1]。

他们发现，染色体不稳定性（CIN）程度高的乳腺癌患者对紫杉醇更敏感，由于紫杉醇可以进一步诱导癌细胞染色体的不稳定性，从而招致癌细胞灭亡。

总的来说，这项研讨提出染色体不稳定性很有能够成为预测紫杉醇疗效的，这关于紫杉醇的临床利用无疑是一个严重突破。

1971年，美国化学家M.C.Wani和Monre E.Wall初次将紫杉醇从短叶紫杉的树皮和木材中提掏出来，并确定了它的构造。

虽然紫杉醇的使用汗青悠长，但它的抗癌机制仍存在争议。人们广泛以为，紫杉醇是通过克制微管卵白，进而克制有丝决裂来发扬抗癌作用的。然而，其他克制有丝决裂的药物在肿瘤医治进程中收效甚微；并且在小鼠肿瘤模子和乳腺癌患者中，缓解和紫杉醇诱导的有丝决裂停滞有关[2]。这些成果标明，紫杉醇是通过其他机制发扬抗癌作用的。

为了探求紫杉醇真正的作用机制，Wearor团队起首展开了一项临床试验，依照两种尺度的医治剂量方案对乳腺癌患者进行医治（每隔一周承受4剂175mg/㎡紫杉醇；间断12周承受80mg/㎡紫杉醇）。

Wearor团队检测了在两种方案下乳腺癌患者的血浆和瘤内紫杉醇浓度，发现患者体内的紫杉醇均处于较低浓度，并且细胞的有丝决裂并没有被阻滞。这一成果再次阐明，临床上使用的紫杉醇剂量，并不敷以到达体外细胞培育中克制有丝决裂的致死浓度，之前广泛以为的机制并不是紫杉醇抗癌的真正起因。

奇异的是，Wearor团队发现患者细胞中多极纺锤体的比例年夜年夜添加了。

咱们都晓得，细胞在正常有丝决裂时纺锤体有两个极，会将染色体均等地拆散到两个子细胞中。当细胞存在多极纺锤体时，其染色体的前期分派会变得不规定，造成多个小核，进而发生多个子细胞。

理论上染色体不稳定性是癌细胞的一个广泛特征，而且能够是肿瘤造成的紧张机制，是以绝年夜多半肿瘤会表示出染色体不稳定性。不外，要是染色体高度不稳定，就会招致细胞灭亡。

那么紫杉醇的抗癌作用是不是与多极纺锤体的造成无关呢？

为了答复这个成绩，Wearor团队在体外寻觅低浓度紫杉醇的作用机制。他们起首发现经低浓度的紫杉醇处置后，每株乳腺癌细胞的多极纺锤体都显明增多了，这与在患者体内发现的征象是一致的。

借助于时差显微镜，研讨职员发现：相比双极决裂，多级决裂更容易招致子细胞灭亡。显然，低浓度下紫杉醇细胞毒性发生的起因是多极决裂的增多，而不是有丝决裂的阻滞。

那么接上去，Wearor团队用了两种可能诱导多极纺锤体造成，但不会克制细胞周期的方法（克制微管能源卵白HSET和扩增中间体）验证后面的发现。

果不其然，紫杉醇的杀伤后果加强了。由于紫杉醇可以进一步诱导匆匆进癌细胞产生多级决裂，以是癌细胞的灭亡率就年夜年夜提升了！

那么反过去，下降紫杉醇诱导发生的多级决裂，是不是就可能下降紫杉醇的细胞毒性呢？

Wearor团队又用了两种方式来克制多级决裂——克制单极纺锤体卵白激酶1（Mps1/TTK）和过表白有丝决裂阻滞缺点卵白1（Mad1）。成果标明，当细胞中紫杉醇诱导的多极决裂削减时，染色体不稳定性下降，对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231在体外和体内的细胞毒性就下降了。

Wearor团队又进一步测验了其他类型的染色体不稳定性，是否能加强乳腺癌细胞对紫杉醇的敏理性。

为此，他们采取了同为三阴性乳腺癌细胞的Cal51细胞系，这个细胞系倾向于把被诱导的多极纺锤体复原成双极纺锤体，是以紫杉醇诱导和Mad1上调对它的多极决裂影响都不年夜。

不外Mad1的上调会毁坏Cal51细胞有丝决裂查看点旌旗灯号，削减Cal51细胞有丝决裂光阴，并添加有丝决裂差错；而CENP-E的克制会招致Cal51细胞纺锤体南北极处或邻近的错位染色体显着添加。从试验成果来看，这两种办法都能让Cal51细胞对紫杉醇加倍敏感。

是以，其他类型的染色体不稳定性也能加强乳腺癌细胞对紫杉醇的敏理性。

末了，Wearor团队又回归临床，对37例病例材料进行了回想性行列步队研讨，察看到染色体不稳定性和紫杉醇敏理性之间存在一定的相关性。

总而言之，这篇文章指出了临床上紫杉醇是通过克制有丝决裂发扬作用的误区，发现紫杉醇是通过强化癌细胞染色体的不稳定性来发扬抗癌作用。这个发现提示，医治前染色体不稳定性程度高的乳腺癌患者对紫杉醇更敏感。(100yiyao.com）

版权声明 本网站一切注明“起源：100医药网”或“起源：bioon”的笔墨、图片和音视频材料，版权均属于100医药网网站一切。非经受权，任何媒体、网站或团体不得转载，不然将追究司法义务。取得书面受权转载时，须注明“起源：100医药网”。其它起源的文章系转载文章，本网一切转载文章系出于通报更多信息之目标，转载内容不代表本站态度。不愿望被转载的媒体或团体可与咱们分割，咱们将立刻进行删除处置。

医药网新闻