《自然》子刊：为什么山西人更容易患食管癌？

起源：奇点糕 2021-11-17 08:28

食管癌在环球范畴内是第六年夜癌症灭亡起因，此中食管鳞状细胞癌（ESCC）是最罕见的亚型[1]。ESCC在分歧地域的发病率有很年夜的差别，总体上高支出国度的发病率要远低于低支出国度[2]，我国山西省便是高发病率地域。虽然许多的风行病学研讨曾经发现一些生存习气（抽烟、喝酒）和情况因素（空气净化）是ESCC的危险因素，但这无奈完整解释在环球分歧地域之间存在

食管癌在环球范畴内是第六年夜癌症灭亡起因，此中食管鳞状细胞癌（ESCC）是最罕见的亚型[1]。ESCC在分歧地域的发病率有很年夜的差别，总体上高支出国度的发病率要远低于低支出国度[2]，我国山西省便是高发病率地域。

虽然许多的风行病学研讨曾经发现一些生存习气（抽烟、喝酒）和情况因素（空气净化）是ESCC的危险因素，但这无奈完整解释在环球分歧地域之间存在的发病率差别，迷信家们猜想存在一种未知的内部危险因素在起作用[3]。

为了弄分明这种内部因素的真面目，近日，由英国桑格研讨所的Michael R. Stratton领衔的研讨团队在《自然·学》期刊颁发紧张研讨结果[4]。

他们对来自分歧发病率地域的552个ESCC病例进行了全基因组阐发和癌症风行病学研讨，发现这些病例的基因组渐变谱是类似的，而且没有渐变特征证据可以撑持存在一种未知内部因素能影响发病率的实际。不外他们却有另外的发现——APOBEC（载脂卵白B mRNA催化样多肽）的激活是ESCC倒退进程中的症结（迷信发现有的时分便是山穷水尽又一村落）。

ESCC相关的风行病学研讨曾经发现了一些地域特异的生存习气和情况危险因素。例如抽烟和喝酒是低发病率地域的次要危险因素，而且往往因此协同作用的方式使得ESCC患病危险升高；而在伊朗如许的高发病率地域，吸食鸦片则是次要的危险因素。

外源性危险因素和内源性生物学进程都邑诱导基因组呈现共同的渐变特征[5]。但今朝曾经发现的ESCC外源性危险因素仍旧不敷以解释地域间的发病率差别。

依据Michael R. Stratton团队的假想，要是存在一种未知的能诱导基因组渐变的内部因素影响了分歧地域的ESCC发病率，那么对分歧地域病例的基因组渐变特征进行比拟就可找出与地域病例特异的渐变特征无关的内部危险因素。

而之前对于ESCC的研讨要么只描写了外显子的渐变特征，要么便是只研讨了高发病率地域的病例，这显然不够全面。

是以Michael R. Stratton团队选择了8个国度的552个ESCC病例，包含了5个高发病率地域（伊朗格勒斯坦（178例）、肯尼亚（68例）、坦桑尼亚（35例）、马拉维（59例）、中国山西（138例））和三个低发病率地域（巴西（30例）、日本（37例）、英国（7例）），并对他们进行了全基因组测序。成果显示这些患者的单碱基替换（SBS）渐变、双碱基替换、拔出缺失渐变负荷别离为1191～62240/MB、2～260/MB、27～64358/MB不等。

随后研讨职员应用两个分歧的对象SigProfilerExtractor和HDP，从SBS渐变中提取了20个重生渐变特征，并应用COSMIC的渐变特征（有已知的诱变因素）对它们进行了分化，以此解释其最能够相关的诱变因素。

在这个进程中，他们并没有发现能解释很年夜比例的渐变负荷的未知外源性诱变因素。不外，有超过80%的ESCC渐变负荷可以归类为6个COSMIC渐变特征（SBS1、SBS2、SBS5、SBS13、SBS18、SBS40），此中SBS2和SBS13被以为是因为APOBEC家族激活而发生的一类渐变，这两种渐变特征别离呈现在88%和91%的病例中，而且占了总渐变负荷的25%。

下面这些是552个ESCC病例总体上的基因组特征，研讨职员接着比照了分歧地域病例的基因组渐变谱，发现他们在一些次要的渐变特征所占的比例上十分类似，只有一些特定的渐变特征有地域间的差别（或者与生存习气无关），而这些有差别的渐变特征也年夜部门有已知的诱变因素（例如差别较年夜的SBS16与喝酒无关）。

关于这种和地域间发病率的差别不符的基因组特征，研讨职员以为有能够是ESCC高发病率地域特异的基因组渐变特征中包括有一些未知的组分，这些组分所能解释渐变负荷也绝对较少，招致没有方法解释。

既然未知外因找不到，就只能看看已知外因通报到细胞外部会在ESCC的症结基因上形成什么影响了。

研讨职员应用同义渐变和非同义渐变在基因上察看到的数目与实际上会呈现的数目的比值，辨认了38个症结基因以及对应的1520个症结渐变，这外面包含了一些已知的ESCC驱动基因（TP53、CDKN2A等）。

这此中，TP53是渐变率最高的（500个病例携带），于是研讨职员应用产生在TP53上的465个SBS渐变构建了一切病例的TP53相关渐变频谱，然而这个频谱的特征与后面提到的在一切病例中占主导的渐变特征SBS2和SBS13差别很年夜，然则要是应用辨认到的一切SBS症结渐变构建渐变频谱，则可察看到两者的类似之处，看起来APOBEC诱导的渐变并不是产生在TP53上。

到这里，研讨职员以为APOBEC的激活是ESCC倒退进程中紧张的一步，于是他们想晓得APOBEC诱导的渐变是否产生于肿瘤晚期阶段，然而在比拟了渐变等位基因频率后发现，SBS2的C T以及SBS13的C G与其他渐变在等位基因频率上并没有区别，阐明不克不及证实APOBEC诱导的渐变是否产生于晚期阶段。

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