食品药品监督管理局关于修订氯磷酸二钠制剂说明书的公告

根据药品不良反应评价结果，为进一步保障公众用药安全，国家医药产品管理局决定对氯膦酸二钠制剂说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：

1.上述药品上市许可持有人应根据《药品注册管理办法》等相关规定和《氯膦酸二钠制剂说明书》修订要求(见附件)，于2022年2月21日前报国家医药产品管理局药品审评中心或省级药品监督管理部门备案。

修订内容涉及药品标签的，应当一并修订；说明书和标签的其他内容应与原批准的内容一致。自备案之日起生产的药品不得继续使用原药品说明书。药品经营许可证持有人应当在备案后9个月内更换出厂药品的说明书和标签。

二、药品上市许可持有人应深入开展新不良反应机制研究，采取有效措施做好药品使用和安全宣传培训，引导医生、药师合理用药。

3.临床医生和药师应仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择药品时根据新修订的说明书进行充分的效益/风险分析。

四、患者用药前应仔细阅读药品说明书，使用处方药时，应严格遵医嘱。

5.省级药品监督管理部门应当督促本行政区域内上述药品的药品经营许可证持有人按要求做好相应说明书的修订和标签、说明书的更换工作，依法严肃查处违法违规行为。

特此公告。

　　附件：氯膦酸二钠制剂说明书修订要求

美国食品药品监督管理局州

2021年11月22日

　　附件

　　氯膦酸二钠制剂说明书修订要求

　　一、氯膦酸二钠胶囊（片）

　　（一）【不良反应】项应包括以下内容

上市后检测到以下氯磷酸二钠制剂的不良反应/事件：

1.消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻。

2.全身反应：发热、寒战、胸部不适、疼痛和疲劳。

3.皮肤和皮下组织：皮疹和瘙痒。

4.神经系统：头晕和感觉减退。

5.呼吸系统：呼吸困难和窒息。

6.肌肉骨骼和结缔组织：肌痛、骨痛和背痛。颌骨坏死和不典型的股骨骨折在长期广泛使用后非常罕见。

7.代谢和营养：低钙血症。

　　（二）【注意事项】应包括以下内容

1.在用氯膦酸盐治疗期间，必须保持足够的液体摄入，这在用氯膦酸盐治疗高钙血症或肾功能受损的患者时尤其重要。

肾功能衰竭患者使用氯屈膦酸钠时应谨慎。中重度肾功能衰竭患者应减少氯膦酸二钠的日剂量。

2.在接受静脉注射或口服双膦酸盐治疗的癌症患者中，已有颌骨坏死的报告，这通常与口服治疗和/或局部感染(包括骨髓炎)有关。其中许多患者还接受了化疗和皮质类固醇。

对于有危险因素(如癌症、化疗、放疗、皮质类固醇治疗和不良口腔卫生)的患者，应在双膦酸盐治疗前进行预防性牙科检查，当对这些患者进行双膦酸盐治疗时，应避免侵入性牙科程序。

　　（三）【药物相互作用】应包括以下内容

1.禁止与其他双膦酸盐一起使用。

2.氯膦酸盐和二价阳离子可以形成不溶性络合物。因此，本品不应与含钙或其他二价阳离子的食物或药物(如抗酸剂或铁制剂)一起服用。

3.据报道，氯膦酸盐与非甾体抗炎药(NSAIDs)联合使用会导致肾功能不全，其中最常见的是双氯芬酸。

4.由于低钙血症的风险增加，使用氯膦酸盐和氨基糖苷类药物应特别谨慎。

(注：手册其他内容如与上述修订要求不一致，应一并修订。)

　　二、氯膦酸二钠注射液

　　（一）【不良反应】项应包括以下内容

　　上市后监测到氯膦酸二钠制剂的下列不良反应/事件：

1.消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹胀

6.肌肉骨骼和结缔组织：肌痛、骨痛和背痛。颌骨坏死和不典型的股骨骨折在长期广泛使用后非常罕见。

7.代谢和营养：低钙血症。

　　（二）【注意事项】应包括以下内容

1.在氯膦酸盐治疗期间，必须保持足够的液体摄入，这在高钙血症或肾功能不全的患者通过静脉输注氯膦酸盐治疗时尤为重要。

肾功能衰竭患者使用氯屈膦酸钠时应谨慎。建议根据肾功能减少氯膦酸盐的输注剂量。

2.静脉注射明显高于推荐剂量的氯膦酸盐可能会引起严重的肾损害，尤其是输注速度过快时。

3.在接受静脉注射或口服双膦酸盐治疗的癌症患者中，已有颌骨坏死的报告，这通常与口服治疗和/或局部感染(包括骨髓炎)有关。其中许多患者还接受了化疗和皮质类固醇。

对于有危险因素(如癌症、化疗、放疗、皮质类固醇治疗和不良口腔卫生)的患者，应在双膦酸盐治疗前进行预防性牙科检查，当对这些患者进行双膦酸盐治疗时，应避免侵入性牙科程序。

　　（三）【药物相互作用】应包括以下内容

1.禁止与其他双膦酸盐一起使用。

2.氯膦酸盐和二价阳离子可以形成不溶性络合物。因此，本品不宜与含有二价阳离子的溶液(如林格氏溶液)静脉注射使用。

3.双氯芬酸二钠联合非甾体抗炎药(NSAIDs)，其中最常见的是双氯芬酸，据报道会导致肾功能不全。

4.由于低钙血症的风险增加，我们在使用氯膦酸盐和氨基糖苷类抗生素时应特别小心。

(注：手册其他内容如与上述修订要求不一致，应一并修订。)

　　三、注射用氯膦酸二钠

(1)[不良反应]应包括以下内容

上市后检测到以下氯磷酸二钠制剂的不良反应/事件：

1.消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻。

2.全身反应：发热、寒战、胸部不适、疼痛和疲劳。

3.皮肤和皮下组织：皮疹和瘙痒。

4.神经系统：头晕和感觉减退。

5.呼吸系统：呼吸困难和窒息。

6.肌肉骨骼和结缔组织：肌痛、骨痛和背痛。颌骨坏死和不典型的股骨骨折在长期广泛使用后非常罕见。

(二)[注释]应包括以下内容

1.在氯膦酸盐治疗期间，必须保持足够的液体摄入，这在高钙血症或肾功能不全的患者通过静脉输注氯膦酸盐治疗时尤为重要。

2.在接受静脉注射或口服双膦酸盐治疗的癌症患者中，已有颌骨坏死的报告，这通常与口服治疗和/或局部感染(包括骨髓炎)有关。其中许多患者还接受了化疗和皮质类固醇。

对于有危险因素(如癌症、化疗、放疗、皮质类固醇治疗和不良口腔卫生)的患者，应在双膦酸盐治疗前进行预防性牙科检查，当对这些患者进行双膦酸盐治疗时，应避免侵入性牙科程序。

(注：手册其他内容如与上述修订要求不一致，应一并修订。)