自然通讯:研究人员揭示了随着细胞体积的增加 基因表达发生非线性变化的机制

来源：北京大学2021-11-29 08:13

为了保证正常的生理活动，细胞需要将蛋白质和其他功能分子的浓度保持在相对恒定的水平。对于大多数蛋白质和mRNA来说，在细胞生长过程中，它们的数量与细胞体积呈线性关系，因此它们的浓度基本保持不变。然而，总有一些基因产物呈现非恒定浓度，也就是说，它们的数量与细胞体积之间存在超线性或亚线性关系。有趣的是

为了保证正常的生理活动，细胞需要将蛋白质和其他功能分子的浓度保持在相对恒定的水平。对于大多数蛋白质和mRNA来说，在细胞生长过程中，它们的数量与细胞体积呈线性关系，因此它们的浓度基本保持不变。然而，总有一些基因产物呈现非恒定浓度，也就是说，它们的数量与细胞体积之间存在超线性或亚线性关系。有趣的是，这些非恒定浓度的蛋白质通常与细胞周期调节和细胞衰老有关。

为了探索非线性基因表达的生物物理机制，北京大学前沿交叉学科研究所、数量生物学中心/北京大学清华生命科学联合中心林杰课题组提出了一种新的全细胞尺度的基因表达模型。通过数学推导，作者发现基因招募RNA聚合酶的能力不同，会使产物浓度随细胞体积的增加而变化。募集能力强的基因产物浓度随着细胞的增加而趋于降低，募集能力弱的基因产物浓度随着细胞的增加而趋于升高。数值模拟和细胞实验数据验证了该理论。这项工作发表在学术期刊《自然通讯》上，题为“核糖核酸聚合酶的异质募集能力产生基因表达随细胞体积的非线性缩放”。

作者介绍了一个基于米氏方程的全细胞水平的基因表达模型。在这个模型中，不同的基因相互竞争核糖核酸聚合酶(RNAP)。每个基因的启动子都有一定的吸附RNAP的概率，不同基因对RNAP的募集能力取决于相应吸附概率中的米氏常数。实验发现，RNA聚合酶的数量往往是限制基因转录速度的主要因素。基于这一假设，作者发现当基因的米氏常数大于(小于)平均米氏常数时，mRNA和蛋白质的表达随细胞体积呈超线性(亚线性)。预测结果与数值模拟结果吻合良好(图2)。随后，作者利用细胞的RNA测序数据[1]在RNA水平上验证了该理论(图3)。作者利用GSEA(Gene Set enhancement Analysis)筛选了亚系表达基因启动子区的77个转录因子结合基序，功能富集分析表明其中具有促进转录功能的转录因子基序显著富集，进一步验证了该理论。

该工作为基因表达的动态过程建立了新的数学模型，为生物分子浓度的稳态调控、细胞周期调控、细胞大小调控、细胞资源分配等生物学问题的解释提供了新思路。此外，这一理论还可以应用于合成生物学的研究，指导基因表达元件的开发和使用，从而使基因电路的效果更加量化和可预测，甚至在未来的工业生产中优化工程细胞的性能。(100yiyao.com)

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