氧化还原生物学:血管细胞间通讯新机制的发现

来源：北京大学第一医院，2021年11月29日08:17

近日，北京大学第一医院儿科金团队在国际生物领域顶级期刊《氧化还原生物学》(IF: 11.79)上发表了题为《内源性硫缺乏在糖尿病性氧化物缺乏性高血压中的代偿作用》的研究论文。发现在病理条件下，

近日，北京大学第一医院儿科金团队发表了《氧化还原生物学》(IF: 11.79)一文，成为国际生物学领域的顶级期刊。一篇题为“内源性二氧化硫在一氧化氮缺乏诱发的高血压中的代偿作用”的研究论文在互联网上发表。研究发现，在病理条件下，内源性二氧化硫(SO2)/天冬氨酸转氨酶(AAT)通路作为一氧化氮(NO)系统损伤后的内源性防御系统，参与了心血管稳态平衡的调节，进一步阐明了NO可通过对AAAT1蛋白Cys192位点的亚硝化修饰抑制AAAT1的活性，从而减少SO2的产生。这是基于气体介质的血管内皮细胞(VEC)和平滑肌细胞(VSMC)之间通讯的新分子机制。本文共同第一作者为北京大学第一医院儿科宋、宋，通讯作者为金教授。

表现为全身动脉血压升高，血管张力持续升高，是心脑血管疾病和慢性肾功能衰竭的主要危险因素。尽管对该病的发病机制进行了大量的实验研究，但该病的确切发病机制仍不十分清楚。因此，探索发病机制是生命科学和医学领域的一个重要科学问题。

NO是人体内发现的重要气体信号分子，内皮源性NO是一种强效血管扩张剂，在维持心血管系统稳态方面发挥重要作用。当一氧化氮的生物合成减少或失活时，会降低血管壁的舒张功能，这是疾病的重要因素。内源性SO2以半胱氨酸为底物，通过AAT催化产生。我们课题组首次提出内源性SO2作为心血管调节的第四种气体信号分子，对调节心血管功能和结构具有重要意义。

生物体是一个复杂的系统，不同生物活性物质家族成员之间的相互作用，如肽活性物质、氨基酸和气体信号分子，在血管调节中起着重要作用。然而，气体信号分子在高血压形成中的整合和调控及其机制仍不清楚。

为了探索VEC和VSMC高血压形成过程中气体信号分子SO2和NO的通讯方式，阐明内源性SO2在内源性NO缺乏引起的高血压发生中的代偿作用和意义，该研究组研究人员发现，L-NAME治疗的小鼠血浆NO含量显著降低，SO2含量显著升高，血压显著升高，血管重塑加重。在此基础上，应用AAT抑制剂HDX抑制SO2产生进一步加重血管重塑和血压升高。此外，血管内皮细胞和血管平滑肌细胞共培养的结果表明，与对照组相比，与被内皮一氧化氮合酶敲除的血管内皮细胞共培养的血管平滑肌细胞的胶原表达显著增加。在此基础上，HDX干预后血管平滑肌细胞胶原表达进一步增加，表明内源性二氧化硫系统作为内源性一氧化氮系统损伤的代偿防御系统，对抗血管重塑和高血压。

为了研究来源的一氧化氮对来源的二氧化硫系统的作用机制，金教授带领研究人员采用了血管内皮细胞和血管平滑肌细胞共培养的细胞模型，发现血管内皮细胞来源的一氧化氮不影响血管平滑肌细胞中AAAT1蛋白的表达，但一氧化氮降低血管平滑肌细胞的活性，进而抑制内源性二氧化硫的产生。通过酶动力学研究发现，NO显著降低了AAAT1纯化蛋白的Vmax值，提高了Km值，说明NO直接抑制了AAAT1纯化蛋白的活性，影响了AAAT1的酶动力学特性。进一步研究NO抑制内源性SO2的分子机制发现，NO促进AAT1蛋白的亚硝化修饰；液相色谱-质谱/质谱结果表明，一氧化氮对AAT1蛋白的亚硝化修饰发生在Cys192位点。硫醇还原剂DTT或C192S的突变可阻断NO诱导的AAAT1亚硝化修饰及其对AAAT1酶活性的抑制作用。以上结果表明，NO可以通过亚硝化作用抑制AAT1 Cys192位点的活性，进而抑制内源性SO2的产生。

综上所述，本研究首次揭示内源性SO2系统作为病理状态下重要的内源性防御系统，在内源性NO受损时可被代偿和激活，修复血管稳态失衡。VEC一氧化氮对VSMC二氧化硫的抑制是VEC-VSMC基于气体介质实现细胞间通讯的新分子机制。(100yiyao.com)

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