TIAM1

来源：原创网站2021-11-30 12:58

小细胞肺癌是一种侵袭性神经内分泌恶性肿瘤。除铂类化疗外，治疗选择有限，因此获得性耐药快速且常见。

小细胞肺癌是一种侵袭性神经内分泌恶性肿瘤。除铂类化疗外，治疗选择有限，因此获得性耐药快速且常见。通过分析来自SCLC、患者来源模型和已建立细胞系的表达数据，作者表明小GTPase RAC1激活子TIAM1的表达与神经内分泌基因程序有关。

TIAM1的缺失或RAC1的抑制可通过增加凋亡降低SCLC细胞的生存力和致瘤性，这与BCL2-2通过暴露BH3区由促生存功能向促凋亡功能转化有关。这种转化依赖于孤儿核受体Nur77的细胞质易位。TIAM1与小细胞肺癌细胞核中的Nur77相互作用并分离。TIAM1的缺失或RAC1的抑制可促进Nur77向细胞质的易位。与Nur77结合减少的突变体TIAM1不能抑制TIAM1的耗竭。

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小细胞肺癌是一种具有高度侵袭性的神经内分泌恶性肿瘤的不治之症，是全球第六大癌症死亡原因。大多数小细胞肺癌患者表现为以转移为特征的广泛期疾病。ES小细胞肺癌的5年生存率约为2%，在过去30年中没有变化。es疾病患者几乎没有治疗选择。他们通常在接受铂类化疗(有或没有放疗)后很快产生耐药性。最近化疗联合免疫治疗改善了少数患者(分子不清)的治疗效果。因此，迫切需要通过增加对小细胞肺癌生物学的了解来寻找新的治疗靶点。

小细胞肺癌被认为是一种同质疾病，但对于明显的脆弱性，显然缺乏临床认可的分层靶向治疗。基因组测序发现绝大多数SCLC病例存在TP53和RB1的功能缺失突变，但未能识别出额外的复发突变来分类SCLC亚型，整体基因组模式具有广泛的异质性。不同经典和变异形式的小细胞肺癌已被组织学描述，转录组分析揭示了小细胞肺癌在表型和功能上的进一步异质性。

基于包含差异表达的ne和非NE基因的50个基因分类器的NE评分，80%的SCLC被分类为NE。根据转录因子ASCL1和NEUROD1的表达，NE型SCLC可进一步细分为SCLC- a和SCLC-2。

n .一般SCLC-N的ne评分低于SCLC-a，非NE SCLC根据参与HIPPO信号转导的转录因子YAP1表达增加而细分为SCLC- y和SCLC- p，而POU2F3则分别代表毛簇细胞而非肺NE细胞的来源。

内表型异质性正在成为一个重要的小细胞肺癌变量，尤其是在耐药治疗中。neslccs型可以共表达SCLCs和NEUROD1。此外，SCLC包括不同比例的NE和非NE细胞。在小鼠SCLC模型中，两种细胞类型共同促进转移，非NE细胞为NE细胞提供营养支持，具有更强的耐化学性。

人们对肿瘤之间和肿瘤内部小细胞肺癌异质性发展的认识正引领治疗进入一个精确医学时代。少数小细胞肺癌表现出MYC扩增或过表达，与从NE细胞向非NE细胞的转变有关。MYC扩增/过表达使临床前SCLC模型对极光激酶抑制剂和精氨酸剥夺敏感。最近的研究表明，缺乏ASCL1、NEUROD1和POU2F3(部分约为18%)的SCLC富含炎症和免疫反应基因，表现出良好的免疫检查点阻断反应。

样蛋白在神经内分泌肿瘤中的过度表达

蛋白3 (DLL3)是一种NOTCH信号抑制剂，可减少SCLC-A亚型中NOTCH激活的发生。因此，最近研究了靶向dll3的抗体-药物缀合物Rova-T作为小细胞肺癌治疗的疗效。然而，MYC和NOTCH信号的过度表达共同驱动了从去甲肾上腺素到非去甲肾上腺素的转变，表明表型可塑性可能会破坏NOTCH的单一治疗。因此，迄今为止获得的知识表明，需要针对NE和非NE SCLC细胞的替代靶点以及针对这两种表型的组合方法。

TIAM1-RAC1通过拮抗

GTPase RAC1及其鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF) TIAM1促进细胞存活、增殖、迁移和侵袭，促进生长和转移所需的过程。在不同条件下，TIAM1的缺失会增加细胞凋亡。除了癌症的发生和发展，TIAM1-RAC1信号通路还参与神经元的生长和功能成熟。

在最近的一项研究中，对控制神经元分化的因素进行了数学建模，并将TIAM1- RAC1置于正反馈回路中，以调节由ASCL1-HES1介导的神经元分化。鉴于TIAM1-RAC1信号转导的这些功能，作者推测TIAM1和RAC1可能参与了我们在此研究的SCLC生物学。(100yiyao.com)

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