《柳叶刀》子问题:什么 免疫治疗时间不同死亡风险会翻倍？

来源：奇点蛋糕2021-12-02 08:33

免疫治疗真的太深奥复杂了。你越研究它，它就越有趣。奇点蛋糕不时在看了一些研究后，表达出“你，你，总能给我新的东西”的感觉。我之所以有这种感觉，是因为影响免疫治疗的因素太多了，更不用说不同肿瘤中癌细胞和免疫细胞的特性了。仅药物就包括抗生素、糖皮质激素、二甲双胍、神秘的肠道菌群和导致免疫治疗“医学悖论”的肥胖.

免疫治疗真的太深奥复杂了。你越研究它，它就越有趣。奇点蛋糕不时在看了一些研究后，表达出“你，你，总能给我新的东西”的感觉。

这种感觉是因为影响免疫治疗的因素太多了，更不用说癌细胞和免疫细胞不同方式的特点，仅仅是药物、糖皮质激素、二甲双胍、神秘的肠道菌群、肥胖等导致免疫治疗出现“医学悖论”.

最近《柳叶刀学》发表的一项新研究也首次发现，人体生物钟和昼夜节律与免疫检查点抑制剂的疗效有明显的相关性，奇点蛋糕看完只能叫“Boy”。

这项由美国埃默里大学团队进行的回顾性分析发现，对于接受PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂单药治疗/联合治疗的晚期患者，给药时间是影响患者总生存期(OS)的关键因素，早晨给药的效果明显优于晚上给药。

如果在治疗期间下午16: 30以后输注患者至少20%的剂量，则与死亡风险翻倍(HR=2.03)有关，患者5年生存率也会下降20%，真的很恐怖[1]。因此，选择合适的给药时间可能成为未来精准免疫治疗的一部分。

人体的生物钟和免疫治疗是非常宏大的话题，分量和2017年、2018年一样重。研究它们的科学家相继获得了诺贝尔生理学或医学奖。因此，对于二者的关系，现有的科学探索只能说是开始。

但一些小规模临床研究表明，上午9-11点接种疫苗激活的免疫应答明显优于下午15-17点[2]；然而，在一天中的不同时间，用重组人白细胞介素-2进行细胞因子免疫治疗的效果似乎是不同的[3]。

因此，埃默里大学团队进行这项研究时，有必要看看流行的“炸鸡”免疫检查点抑制剂的使用是否也与昼夜节律有关。免疫治疗在美国获批已有89年，在这一领域积累了大量的数据。

在研究人员收集的299例免疫治疗病例中，约有1/4患者的免疫检查点抑制剂剂量20%，在下午16: 30后静脉输注，在此期间每20%的剂量与相对增加31%相关(HR=1.31)。

接下来，研究者采用倾向评分匹配(PSM)的方法，将73名下午16: 30后免疫抑制剂剂量20%的患者与73名基线特征相似但同一时间段剂量为20%的患者进行匹配，分析两组患者的生存情况与给药时间的关系。

没有比不知道更好，更让人震惊的是：16: 30后服药20%以上的患者接受免疫治疗后5年生存率为49%，患者中位OS达到4.8年，治疗上还算不错，但对照组患者5年生存率为68%(中位OS尚未达到)。

计算近20%的5年生存率差距，得出“下午免疫治疗死亡风险翻倍”的结论，多变量分析后的结论基本不变。两组患者的1年无进展生存率分别为40%和56%，完全缓解率分别为22%和34%，两者也有显著差异。

在论文的讨论部分，研究团队指出，人体昼夜节律对全身免疫状态的影响应该是导致免疫治疗效果差异的主要原因。比如研究选择的分析节点是下午16: 30，而之前的研究表明，下午16: 00左右，可能正好是免疫细胞状态的“低谷期”[4]。

虽然免疫检查点抑制剂在体内的半衰期通常为几周，但理论上它会经历多轮昼夜节律，也有研究表明，PD-1抑制剂在肿瘤引流淋巴结等次级淋巴器官中的浓度会在30分钟内达到峰值[5]。

如果这个激活免疫系统的关键节点恰好处于免疫细胞的低谷期，那么检查点抑制剂可能会错失良机。至于患者的基线特征，如性别差异、远处转移等因素对昼夜节律和免疫系统的影响，还需要继续做研究才能发现。(100yiyao.com)

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