英国药理学:内皮AMPKα1/PrKAA1加重高脂饮食小鼠的炎症反应

来源：原创网站2021-12-08 10:04

过度营养诱导的内皮细胞炎症是高脂肪饮食诱导的代谢综合征的标志(HFD)。蛋白激酶AMP激活的1(PRKA1)/5’-腺苷单磷酸激活的蛋白激酶1(AMPK1)的药理学激活在许多心脏代谢紊乱的研究中显示了其有益的作用。

过度营养诱导的内皮细胞炎症是高脂肪饮食诱导的代谢综合征的标志(HFD)。蛋白激酶AMP激活的1(PRKA1)/5’-腺苷单磷酸激活的蛋白激酶1(AMPK1)的药理学激活在许多心脏代谢紊乱的研究中显示了其有益的作用。然而，作为内皮细胞能量和营养的主要细胞受体，AMPK1在营养过剩诱导的内皮细胞炎症中的生理作用尚未得到研究。

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代谢综合征以中心性肥胖合并血脂异常、胰岛素抵抗和慢性低度炎症为特征，影响全球各年龄段人群，与高发病率和高死亡率相关。在饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗中，内皮炎症先于代谢综合征。

血管壁发炎的内皮细胞向代谢器官/组织募集循环白细胞(包括单核细胞、T细胞和中性粒细胞)。浸润的白细胞首先引起炎症，然后加速炎症，干扰代谢细胞(包括脂肪细胞、肝细胞和骨骼肌细胞)的胰岛素敏感性，导致代谢综合征。

内皮代谢，尤其是糖酵解和脂肪酸氧化(FAO)，是决定内皮细胞命运和活性的重要调节因子。越来越多的证据表明，在动脉粥样硬化、肺动脉高压、肺脓毒症等疾病中，内皮细胞代谢明显受到干扰。糖酵解是内皮细胞的主要能量来源，提供维持内皮细胞动态平衡和增殖所需的75-85%的ATP。已经证明糖酵解的增加伴随着患病内皮细胞炎症的增加。

FAQ衍生的酰基辅酶a(乙酰基辅酶a)是淋巴基因组蛋白乙酰化所必需的，通过减少转化生长因子(tgf)诱导的内皮-间充质转变(Endmt)可以维持内皮细胞的特性。FAQ还通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的再生，实现氧化还原的动态平衡，在维持TCA循环中发挥重要作用。

5’-腺苷单磷酸激活蛋白激酶(AMPK/PRKA)是能量稳态中重要的能量受体和代谢调节剂。AMPK是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，由一个催化亚单位和两个调节亚单位和组成，每个亚单位都有独特的组织分布。PrKA1/AMPK1是血管细胞和巨噬细胞的主要催化亚型，PrKA2/AMPK2是肝脏、肌肉和下丘脑的主要催化亚型。

小鼠内皮细胞Prkaa1/AMPK1缺乏对高脂血症诱导的代谢综合征的影响及机制示意图。

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本研究旨在探讨内皮细胞PRKA1/AMPK1在内皮细胞炎症和高脂血症诱导的代谢综合征中的作用。作者发现选择性缺失内皮细胞Prkaa1 VEC可减轻诱导的小鼠体重增加、胰岛素抵抗、肥胖和肝脏脂肪变性。

体外研究表明，过量营养激活内皮细胞中的PrKAA1/AMPK1，增加糖酵解和FAO，增加乙酰辅酶a的产生，并通过ACly和p300上调组蛋白乙酰化，最终促进内皮炎症。这些结果表明，内皮细胞PRKA1/AMPK1在代谢综合征的发生发展中起着连接内皮代谢、表观调控和内皮炎症的重要作用。(100yiyao.com)

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